克羅恩病合并再生障礙性貧血8例分析

劉曉雷，方灑，時永全，吳開春，陳敏

再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)是一種骨髓造血衰竭綜合征。AA可分為先天性和獲得性，絕大多數AA屬于獲得性，先天性AA罕見。目前認為T淋巴細胞異?；罨⒐δ芸哼M造成骨髓損傷在AA發病機制中占主要地位[1]?？肆_恩病(Crohn’s disease，CD)是一種慢性、非特異性、胃腸道炎性疾病，屬于炎性腸病(IBD)的一種類型，可發生于口腔至肛門的任何部位，主要病變部位為末端回腸和右半結腸[2]。既往曾有少數病例報道提示AA與IBD之間存在關聯，但主要與潰瘍性結腸炎(UC)有關[3-5]。CD合并AA的報道則十分罕見，現分析CD合并AA患者的臨床特征、治療及生存結局等，以提高廣大醫師對這種罕見合并疾病的認識。

1 臨床資料

1.1 一般資料 回顧性收集2008年1月—2022年5月就診于空軍軍醫大學第一附屬醫院消化內科的CD患者775例的臨床資料，其中CD同時合并AA患者8例(10.3%)：男7例(87.5%)，女1例(12.5%)。年齡25～74歲，中位年齡34歲。病程1～17(9.1±5.7)年?；颊呔鶡o其他基礎疾病史，無吸煙、飲酒等不良嗜好，無家族史及遺傳病史。本研究經醫院倫理委員會批準(KY20223291-1)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 誘因 1例CD患者使用英夫利西單抗和烏司奴單抗后誘發AA，其余患者均無明顯誘因。

1.3 臨床表現 CD合并AA最常見的臨床癥狀依次為腹痛7例、發熱5例、便血3例和腹瀉2例。

1.4 CD合并AA輔助檢查

1.4.1 實驗室檢查：CD合并AA患者血紅蛋白(Hb)水平40～107(77.13±21.78)g/L，中性粒細胞絕對值(ANC)為0.77～2.19(1.43±0.44)×109/L，血小板計數(PLT)為6～97(35.25±27.57)×109/L，網織紅細胞(RET)計數為25～53(33.38±8.50)×109/L，紅細胞沉降率(ESR)為14～140(81.99±53.0)mm/h，高敏C反應蛋白(hs-CRP)為1.16～175(57.85±60.90)mg/L。

1.4.2 影像學檢查：腸道雙源CT(CTE)檢查提示小腸和/或結腸節段性不同程度的腸壁增厚，部分腸段腸壁黏膜強化明顯，局部腸系膜淋巴結腫大。

1.4.3 內鏡下表現：8例患者內鏡下CD均處于活動期，可見節段性黏膜中—重度炎性反應、明顯潰瘍形成，潰瘍周圍黏膜充血水腫，部分黏膜呈增生樣改變。病變位于回結腸6例，回腸末端1例，結腸1例。其中，4例患者存在腸腔不同程度狹窄。

1.5 診斷 CD診斷缺乏金標準，CD患者均依據“炎癥性腸病診斷與治療的共識意見”[2]確診，AA患者均依據“再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識”[1]確診。

CD診斷需要結合臨床表現、實驗室檢查、內鏡檢查、影像學檢查和病理組織學檢查進行綜合分析并密切隨訪。CD疾病嚴重程度采用Best CDAI評分法[2]：<150分為緩解期，150～220分為輕度活動期，221～450分為中度活動期，>450分為重度活動期。

AA的診斷需滿足以下條件：(1)血常規檢查：全血細胞(包括網織紅細胞)減少，淋巴細胞比例增高。至少符合以下3項中2項：Hb<100 g/L,PLT<50×109/L,ANC<1.5×109/L。(2)骨髓穿刺：多部位(不同平面)骨髓增生減低或重度減低；小粒空虛，非造血細胞(淋巴細胞、網狀細胞、漿細胞、肥大細胞等)比例增高；巨核細胞明顯減少或缺如；紅系、粒系細胞均明顯減少。(3)骨髓活檢(髂骨)：全切片增生減低，造血組織減少，脂肪組織和/或非造血細胞增多，網硬蛋白不增加，無異常細胞。(4)除外檢查：必須除外先天性和其他獲得性、繼發性骨髓造血衰竭性疾病。AA疾病嚴重程度根據Camitta標準[1]：重型AA需達到以下條件：(1)骨髓細胞增生程度<正常的25%；如≥正常的25%但<50%，則殘存的造血細胞應<30%。(2)血常規：需具備下列3項中的2項：ANC<0.5×109/L，網織紅細胞絕對值<20×109/L，PLT<20×109/L。(3)AA患者若ANC<0.2×109/L為極重型AA；未達到重型標準的則為非重型AA。

1.6 誤診疾病 8例患者中，1例疾病初發階段被誤診為腸白塞病，2例被誤診為腸結核，其余5例診斷為CD。

1.7 治療及預后 CD合并AA患者口服美沙拉嗪7例，糖皮質激素6例，環孢素5例，司坦唑醇3例，僅2例使用英夫利西單抗、1例使用烏司奴單抗治療CD。治療過程中，4例患者出現藥物相關不良反應或疾病相關并發癥：肺部真菌感染繼發呼吸衰竭、潛伏結核激活難以控制、股骨頭壞死、血栓形成等。至隨訪結束，僅4例患者病情相對平穩：CD合并原發性AA 3例，目前均使用美沙拉嗪及環孢素維持CD和AA穩定，內鏡下表現為CD活動期；1例患者為CD合并繼發性AA，使用英夫利西單抗治療CD 3次后達到內鏡下黏膜愈合，但出現藥物繼發性AA，停藥后血細胞水平恢復正常，但CD再次復發，更換為烏司奴單抗治療CD，輸注烏司奴單抗1次后再次繼發AA，現停藥2個月后血細胞水平恢復正常，目前暫時給予美沙拉嗪治療，下一步擬考慮更換維得利珠單抗治療CD。CD合并AA患者的中位生存期約為86個月(10～144個月)。余4例患者均出現病情進展或出現嚴重并發癥而死亡。

2 討 論

CD合并AA較為罕見，患者以男性為主，這與CD的流行病學相符合，而根據我國流行病學數據顯示，AA的發病率沒有顯著的性別差異[1]?；颊叨嘤谥星嗄臧l病，與CD的發病年齡段相吻合，而AA的流行病學數據顯示，AA可發生于各年齡組，老年人發病率較高[1]。

CD合并AA的病因及發病機制至今尚不清楚。目前認為可能與以下幾個因素有關：(1)CD和AA可能存在共同的免疫損傷，這是2種疾病并存的基礎。既往研究發現，部分造血干細胞移植的AA患者，CD也得以治愈[6]。異體造血干細胞移植除了治療AA外，對CD病情的緩解亦有促進作用[7]。(2)NOD-2基因突變可導致CD發病風險增加。并且NOD-2基因突變還可能改變NF-κB介導的造血祖細胞發育調控，這種改變可能導致CD和AA的發生[8]。(3)由CD或AA引起的免疫抑制都可能導致另一種疾病的發生。既往研究表明，AA引起的中性粒細胞功能受損可能導致慢性腸道感染，從而在CD發病中起重要作用。此外，AA導致的貧血可引起腸壁缺血，對CD的發展起促進作用[8]。同時，一些CD的治療藥物可能誘發AA的出現，如美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤等[9-13]。

CD合并AA的患者臨床多表現為腹痛、高熱、便血和腹瀉，這與我國的個案報道表現相似[14-15]。其他臨床表現還包括乏力、體質量減輕、食欲減退等癥狀。實驗室檢查可見血紅蛋白、中性粒細胞、血小板、網織紅細胞不同程度降低，紅細胞沉降率、C反應蛋白不同程度升高。

CD合并AA患者的病變部位多位于回結腸，大腸小腸均有受累，疾病評估主要依賴于內鏡檢查與影像學檢查。CD病變內鏡下多為非連續改變，病變間黏膜可完全正常。內鏡下可見“卵石征”、腸壁增厚伴不同程度狹窄、團簇樣息肉增生等[16]。影像學檢查常表現為腸壁明顯增厚(>4 mm)；腸黏膜明顯強化伴有腸壁分層改變，呈“靶征”或“雙暈征”；腸系膜血管增多、擴張、扭曲，呈“木梳征”；相應系膜脂肪密度增高、模糊；腸系膜淋巴結腫大等[2]。

CD需與以下疾病進行鑒別：(1)腸結核：是與CD鑒別最困難的疾病之一。腸結核內鏡下多呈環周型潰瘍，活檢病理提示干酪樣肉芽腫較為特異。如CD與腸結核確實難以鑒別時，應按腸結核進行診斷性治療8～12周，若癥狀及內鏡下病變明顯改善，則支持腸結核，可繼續完成正規抗結核療程。(2)腸白塞病：活檢病理主要為伴隨潰瘍出現的血管炎性改變、非特異性單核細胞浸潤，反復口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚針刺試驗呈陽性等有助于鑒別診斷。(3)腸道原發性淋巴瘤：臨床、內鏡及影像學表現缺乏特異性，確診需依賴組織病理學檢測。(4)其他還需要鑒別的疾病包括：感染性腸炎(如HIV相關腸炎)、血吸蟲病、阿米巴腸病、耶爾森菌感染、空腸彎曲菌感染、醫院獲得性艱難梭菌感染、巨細胞病毒感染、缺血性結腸炎、放射性腸炎、藥物性(如NSAIDs)腸病、嗜酸粒細胞性腸炎、以腸道病變為突出表現的多種風濕性疾病(如系統性紅斑狼瘡、原發性血管炎等)、憩室炎、轉流性腸炎等。

CD合并AA患者的治療仍存在較大困境。大多數患者對傳統治療藥物反應不佳，治療后CD均處于疾病活動期。目前，對CD的治療主要根據疾病的部位、嚴重程度和疾病行為確定治療方案。主要治療藥物包括氨基水楊酸制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑等；其他治療，如腸內營養、益生菌、細胞分離術、自體干細胞移植術等也可能對CD有效[2, 17]。對于AA的治療主要包括輸血、預防性血小板輸注和抗生素等支持治療，抗胸腺細胞球蛋白(ATG)和環孢素A(CsA)組成的免疫抑制治療，以及造血干細胞移植(HSCT)[18-19]。然而，對于CD合并AA患者的治療策略尚無統一標準。既往文獻報道，其中1例采用潑尼松治療獲得緩解[20]，而另1例沒有治療和預后的報道[8]。本組患者主要根據經驗個體化使用了糖皮質激素、美沙拉嗪、英夫利西單抗、烏司奴單抗、環孢素、司坦唑醇等藥物。然而，傳統治療藥物亦未能取得良好效果，這需進一步加大力度實踐研究。

CD合并AA患者的總中位生存期為86個月，但由于患者發病年齡較輕，故目前治療方案的生存期仍存在很大的改進空間。研究發現，造血干細胞移植治療可能是CD合并AA患者的一種潛在有效治療方法。CD合并肛瘺的患者，傳統治療方案應答不佳時，肛瘺局部注射異體骨髓或脂肪間充質干細胞有助于肛瘺的愈合[21]。但由于造血干細胞移植治療的高昂費用、療效的不確定性、等待匹配供體等因素，患者大多拒絕此方法。

綜上所述，CD合并AA在臨床十分罕見，患者發病年齡小，預后差，中位生存期約為7年左右。CD和AA共同存在的免疫功能障礙，可能是兩者并存的機制。傳統治療藥物對于CD合并AA患者的療效較差，造血干細胞移植可能是潛在的有效治療手段，但需要進一步大規模的臨床研究證實。進一步探索CD和AA的共同發病機制，尋找新的作用靶點，可能為治療帶來突破性進展。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

劉曉雷：實施研究過程，資料搜集整理，統計學分析，論文撰寫；方灑：資料搜集整理；時永全、吳開春：論文修改；陳敏：課題設計，論文修改與審核