高血壓腦出血術(shù)后行持續(xù)腰大池外引流繼發(fā)癲癇的危險(xiǎn)因素

蔣帥 孫美蓉 孫波 張西安 劉展會(huì) 侯鵬飛

1西安市第九醫(yī)院神經(jīng)外科（西安 710054）；2西安市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科（西安 710004）

高血壓性腦出血（hypertensive cerebral hemorrhage，HICH）是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)危險(xiǎn)疾病，其發(fā)病原因是長(zhǎng)時(shí)間高血壓導(dǎo)致腦血管強(qiáng)度減弱，形成微小動(dòng)脈瘤，當(dāng)患者情緒出現(xiàn)較大波動(dòng)或劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)會(huì)導(dǎo)致血壓急劇升高，進(jìn)而引發(fā)腦血管破裂，具有發(fā)病急、發(fā)展迅速、病死率高、致殘率高等特點(diǎn)，在全部類型的腦出血中占比約70%［1-5］。HICH目前最常用的治療方法為開顱手術(shù)，但術(shù)后繼發(fā)癲癇（epilepsy，EP）是干擾患者預(yù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一［6-7］。有研究［8］指出，EP對(duì)患者身體和心理均有嚴(yán)重影響。既往相關(guān)研究多注重于HICH患者術(shù)后的臨床療效或分析接受外科手術(shù)治療患者術(shù)后并發(fā)癥的影響因素，關(guān)于術(shù)后行持續(xù)腰大池外引流繼發(fā)EP的系統(tǒng)性報(bào)道較為鮮見。因此，本研究旨在探討HICH患者術(shù)后繼發(fā)EP的危險(xiǎn)因素，為其防治提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2018年10月至2021年1月期間于我院治療的356例HICH患者為研究對(duì)象，設(shè)為訓(xùn)練集，其中男238例，女118例，年齡38～73歲，平均（58.41±11.62）歲。根據(jù)是否繼發(fā)EP分為發(fā)生組（52例）和未發(fā)生組（304例）。356例HICH患者中EP發(fā)作52例，其中部分發(fā)作36例（69.23%），全身強(qiáng)制陣攣性發(fā)作12例（23.08%），EP持續(xù)狀態(tài)4例（7.69%）；早期EP（術(shù)后14 d內(nèi)［9］）29例（55.77%），晚期EP（術(shù)后14d后）23例（44.23%）。按照相同標(biāo)準(zhǔn)選取2021年2-12月的95例HICH患者設(shè)為驗(yàn)證集，行外部驗(yàn)證。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在原發(fā)性高血壓史且經(jīng)相關(guān)檢查確診為腦出血，并于本院接受開顱血腫清除術(shù)者；（2）首次發(fā)病；（3）發(fā)病時(shí)間≤72 h；（4）臨床資料完整；（5）所有患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）精神障礙者；（2）合并臟器功能嚴(yán)重障礙者；（3）凝血功能障礙者；（4）近期有腦部手術(shù)者；（5）缺少資料者。

1.3 觀察指標(biāo) 基本資料：年齡、性別、高血壓病程、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、血腫體積、腦積水、引流管污染、腦出血部位、術(shù)后再出血情況等；術(shù)前實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及評(píng)分：術(shù)前格拉斯哥昏迷評(píng)分、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、血尿酸（uric acid，UA）、C-反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、血紅蛋白、白蛋白。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。采用LASSO回歸、多因素logistic回歸篩選非零系數(shù)的預(yù)測(cè)因素及危險(xiǎn)因素，并依此構(gòu)建EP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型。采用受試者工作特征曲線（ROC）和校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)模型的區(qū)分度、準(zhǔn)確度。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 比較兩組患者的臨床資料，結(jié)果顯示，發(fā)生組患者在高血壓病程、血腫體積、腦積水、引流管污染、術(shù)后再出血、UA、CRP、TNF-α、IL-6、NSE方面均高于未發(fā)生組（P ＜0.05）；兩組患者在年齡、性別、腦出血部位、白蛋白等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 術(shù)后繼發(fā)EP的單因素分析Tab.1 Univariate analysis of postoperative secondary EP 例（%）

2.2 預(yù)測(cè)因素篩選 基于356例HICH繼發(fā)EP患者的臨床資料進(jìn)行LASSO回歸分析，篩選出10個(gè)系數(shù)不為零的預(yù)測(cè)因素，包括高血壓病程、血腫體積、腦積水、引流管污染、術(shù)后再出血、UA、CRP、TNF-α、IL-6和NSE，見圖1。

圖1 LASSO回歸分析法篩選預(yù)測(cè)因素圖Fig.1 Screening predictors by LASSO regression analysis

2.3 多因素logistic回歸分析繼發(fā)EP的影響因素

以是否繼發(fā)EP為因變量，以兩組患者臨床指標(biāo)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素作為自變量納入多因素logistic回歸分析。各變量賦值情況見表2，其中連續(xù)型變量轉(zhuǎn)化為二分類變量進(jìn)行賦值，二分類變量以0或1進(jìn)行賦值。分析結(jié)果顯示，高血壓病程、血腫體積、引流管污染、術(shù)后再出血、TNF-α、IL-6、NSE是HICH患者術(shù)后行持續(xù)腰大池外引流繼發(fā)EP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

表2 多因素logistic回歸分析變量賦值表Tab.2 Description of variable assignment in multivariate logistic regression analysis

表3 術(shù)后繼發(fā)EP多因素logistic回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis of postoperative secondary EP

2.4 列線圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建 根據(jù)多因素logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建HICH術(shù)后繼發(fā)EP的風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型，見圖2。高血壓病程賦分37、血腫體積賦分17、引流管污染賦分25、術(shù)后再出血賦分31、TNF-α水平賦分47、IL-6水平賦分45、NSE水平賦分57，總分259。

圖2 術(shù)后繼發(fā)EP風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型Fig.2 Risk nomogram prediction model of postoperative secondary EP

2.5 模型效能評(píng)價(jià) 采用Bootstrap法對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，外部驗(yàn)證通過驗(yàn)證集驗(yàn)證，結(jié)果見表4和圖3所示，列線圖模型區(qū)分能力較好，兩集的校正曲線均與理想曲線擬合反映良好，說明該模型能夠較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)EP發(fā)生率。

圖3 模型校準(zhǔn)曲線驗(yàn)證圖Fig.3 Model calibration curve verification diagram

表4 外部驗(yàn)證ROC曲線數(shù)據(jù)Tab.4 ROC data of external verification

3 討論

HICH是一種常見的老年腦血管突發(fā)性疾病，嚴(yán)重危及患者的身體健康［10］。患者術(shù)后行持續(xù)腰大池外引流可以有效減少腦積水和顱內(nèi)感染的發(fā)生率［11］。EP是HICH患者常見并發(fā)癥，持續(xù)頻繁的EP可能導(dǎo)致嚴(yán)重的認(rèn)知損傷，甚至?xí)＜盎颊呱踩?2-13］。目前關(guān)于HICH患者繼發(fā)EP的原因主要包括［14］：有創(chuàng)手術(shù)破壞了腦部結(jié)構(gòu)；神經(jīng)元的電生理學(xué)特點(diǎn)因自身壞死的腦細(xì)胞產(chǎn)生的自由基而遭到變化；腦細(xì)胞缺血缺氧導(dǎo)致神經(jīng)元壞死。本研究探討了HICH患者術(shù)后行持續(xù)腰大池外引流繼發(fā)EP的獨(dú)立影響因素，以期為臨床改善術(shù)后EP發(fā)生率提供理論依據(jù)。

本研究中，356例納入研究患者中有52例患者發(fā)生EP，占比14.61%，與國內(nèi)外部分研究［15-16］相似。結(jié)果顯示，高血壓病程、血腫體積、引流管污染、術(shù)后再出血、TNF-α、IL-6、NSE是HICH患者術(shù)后行持續(xù)腰大池外引流繼發(fā)EP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

研究［17］顯示，高血壓是遲發(fā)性EP的預(yù)測(cè)因子，同時(shí)，高血壓促進(jìn)腦血管疾病，繼而易誘發(fā)EP。已有研究［18］證實(shí)，血腫量越大，腦小血管病發(fā)病率越高，病變過程中會(huì)擠壓供血?jiǎng)用}，極易導(dǎo)致發(fā)生EP。且血腫的形成會(huì)周壓迫圍組織，造成局部組織缺氧，可導(dǎo)致神經(jīng)元壞死、水腫，繼而誘發(fā)患者EP［19］。HICH患者術(shù)后，因免疫力下降易發(fā)生顱腦感染，繼而誘發(fā)EP［20］。長(zhǎng)期血小板活躍易造成血小板聚集，而腦部動(dòng)脈結(jié)構(gòu)相比其他部位更加薄弱細(xì)小，當(dāng)血壓瞬間急劇升高時(shí)，動(dòng)脈壁破裂導(dǎo)致顱內(nèi)病變［21］。術(shù)后再出血會(huì)再次損傷腦組織細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體神經(jīng)元障礙，增加EP發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，且皮層出血影響最大［22-23］。TNF-α是一種炎性細(xì)胞因子，其作用是減弱抑制性突觸后電位活動(dòng)，升高程度與腦損傷程度關(guān)系密切，在血腫組織周圍高度表達(dá)，導(dǎo)致血腫內(nèi)及周圍神經(jīng)細(xì)胞凋亡，誘發(fā)EP發(fā)作。IL-6屬免疫及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)分子。有研究明確指出［24］，IL-6水平升高程度可反應(yīng)患者EP發(fā)作嚴(yán)重程度。NSE是反應(yīng)腦組織及神經(jīng)元受損程度的客觀指標(biāo)，當(dāng)神經(jīng)元受損或壞死時(shí)，NSE可通過血腦屏障，導(dǎo)致血清中NSE升高，臨床應(yīng)警惕神經(jīng)功能受損，盡可能減少患者腦損傷［25］。驗(yàn)證結(jié)果顯示，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的C-index分別為0.880（95%CI：0.833 ～ 0.921）、0.870（95%CI：0.825～ 0.922），ROC曲線下面積（AUC）分別為0.884（95%CI：0.828 ～ 0.941）、0.869（95%CI：0.790 ～ 0.915），兩集校準(zhǔn)曲線與理想曲線較為貼近。

綜上所述，本研究確定了HICH患者術(shù)后行持續(xù)腰大池外引流繼發(fā)EP的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素：高血壓病程、血腫體積、引流管污染、術(shù)后再出血、TNF-α、IL-6、NSE，列線圖模型的區(qū)分度、準(zhǔn)確度良好。本研究樣本量較小，尚需外部數(shù)據(jù)驗(yàn)證其適用性，并開展多中心研究對(duì)本研究結(jié)論加以證實(shí)。