大黃及其有效成分抗炎作用的研究進展

韓思琪，哈 偉，師彥平

大黃及其有效成分抗炎作用的研究進展

韓思琪1, 2，哈 偉1*，師彥平1*

1. 中國科學院蘭州化學物理研究所，中國科學院西北特色植物資源化學重點實驗室，甘肅省天然藥物重點實驗室，甘肅蘭州 730000 2. 中國科學院大學，北京 100049

大黃為廖科植物藥用大黃、掌葉大黃或唐古特大黃的干燥根和根莖，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經、利濕退黃等功效，是我國用藥歷史悠久的大宗中藥材。現代藥理學研究表明大黃藥材、提取物和單體化合物具有優良的抗炎活性，可調節炎癥小體的激活，其主要通過調控氧化應激、細胞凋亡、免疫應答等細胞過程，以及調控炎癥相關蛋白和相關炎癥通路等多種途徑對心血管、胃腸道和中樞神經系統相關疾病表現出顯著的藥理活性，特別是具有較好的抗神經炎癥效果。總結了大黃提取物和蒽醌類、鞣質類、二苯乙烯類成分在炎癥相關疾病中的藥理活性及作用機制的研究進展，并對其發展趨勢進行了展望，為大黃的臨床應用、進一步開發利用和新藥研發提供理論支持。

大黃；抗炎；大黃素；大黃酸；大黃素甲醚；蘆薈大黃素；大黃酚；沒食子酸；兒茶素；表兒茶素；表兒茶素沒食子酸酯；白藜蘆醇

大黃et始載于《神農本草經》[1]，以干燥根及根莖入藥，“主下瘀血，血閉寒熱，破癥，積聚”。東漢張仲景所著的《傷寒論》復方中也多處涉及大黃，應用范圍廣[2]。大黃的種類繁多，大黃屬植物全球約有60種[3]，分布在亞洲溫帶及亞熱帶的高寒山區，其中我國約有40種，主要分布于新疆、甘肅、青海、云南、四川、陜西和湖北等地區[4]。《中國藥典》2020年版收錄的中藥大黃主要來源于唐古特大黃Maxim. ex Balf.、掌葉大黃L.和藥用大黃Baill.[5]，除此之外，我國還有多種非正品大黃，如河套大黃C. Y. Cheng et Kao、華北大黃Munt.、藏邊大黃D. Don等也在民間作為大黃的替代藥材使用[6]。大黃的藥用歷史悠久，傳統中醫理論認為大黃味苦，性寒，主歸胃、大腸、肝經，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經和利濕退黃等功效[5]。大黃化學成分的研究最早可追溯到1824年，并在20世紀八九十年代取得了很大進展，目前已從大黃中分離鑒定得到200多個化合物，包括蒽醌類、蒽酮類、二苯乙烯類、鞣質類、苯丁酮類、色原酮類、萘苷類和其他類化合物[7]。體內外的活性實驗表明大黃的蒽醌類化合物具有較好的抗炎、抗菌和抗腫瘤作用[8-9]；蒽酮類化合物具有強瀉下作用[10]；二苯乙烯類化合物具有較強的抗氧化和抗炎活性，還有降血壓、擴張毛細管血管和保肝等作用[11-13]；鞣質類化合物具有抗氧化、抗炎、止血、抗腫瘤和抗病毒作用[14]；苯丁酮和色原酮類主要發揮鎮痛消炎的作用[2]。

炎癥是機體為抵抗致病因素，免受病原體侵害的一種防御行為，主要通過免疫細胞發動免疫反應實現[15]。但是過度的炎癥反應會導致心血管疾病、造成中樞神經系統神經損傷、加劇消化系統中的炎癥性腸炎、肝纖維化、胰腺炎等疾病[16-20]。炎癥和多種疾病密切相關，通過抗炎治療可能會對相關的疾病有所改善。大黃作為一種安全有效且不良反應少的中藥，從傳統中醫理論到現代的藥理活性均表明大黃具有抗炎、抗菌、保肝利膽、抗腫瘤和抗氧化等廣泛的功效，對于炎癥性的相關疾病具有獨特的藥理活性。

近年來，大黃研究進展的綜述文章多集中在化學成分的分離鑒定和藥理作用研究，Cao等[2]在2017年綜述了大黃的生物活性成分、藥理和臨床應用，將大黃的不同活性成分和疾病相關聯，并總結了臨床應用和作用機制。Li等[9]在2019年綜述了大黃的蒽醌類化合物對中樞神經系統疾病的神經保護作用。但是較少有綜述將大黃中的抗炎活性成分及其在炎癥相關疾病中的作用機制進行總結。基于此，本文歸納總結了大黃提取物和大黃中蒽醌類、鞣質類和二苯乙烯類化合物的抗炎作用，尤其關注了大黃中單體化合物的抗炎活性及作用機制。通過對近年來大黃的抗炎活性研究進展進行綜述，歸納整理了大黃抗炎藥效物質和作用機制，對大黃的綜合利用和新藥研發具有十分重要的意義。

1 大黃提取物

以大黃作為君藥的中藥復方提取物是這幾年的研究熱點，從現代藥理學角度探究大黃復方提取物的用藥規律和作用機制，有助于為大黃復方的臨床應用提供理論支持。中藥進行配伍后，藥效物質基礎可能會發生變化，已有研究表明大黃配伍后會提高抗炎活性并降低其不良反應[21]。大黃靈仙方由生大黃、威靈仙和芒硝等組成，可改善原發性肝內膽管結石（primary intrahepatic stones，PIS）膽管組織變性、炎癥浸潤等病理特征，經ig及ip后，在PIS大鼠模型中測得腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素-6（interleukins-6，IL-6）水平、細胞內Ca2+水平及Wnt家族成員5a（）、蛋白激酶C（protein kinase C，）mRNA及IL-6蛋白表達水平較模型組相比均有降低，表明大黃靈仙方可能抑制了Wnt5a-Ca2+-PKC炎癥通路進而降低了炎癥導致的肝內膽管組織損傷[22]。大黃牡丹湯是一種中藥方劑，由大黃、牡丹皮和桃仁等經煎煮、水提、濃縮得到，常用于治療潰瘍性結腸炎（ulcer colitis，UC）。通過硫酸葡聚糖鈉鹽（dextran sulfate，DSS）誘導的UC小鼠模型，表明大黃牡丹湯可通過調節腸道微生物菌群及其相關代謝產物，調節Th17/Treg細胞平衡，進而發揮抗炎作用，對于UC有一定治療效果[23-24]。大黃附子湯是由大黃、附子、細辛組成的重要中藥方劑，經水煎后廣泛應用于腸梗塞和腸道損傷等腸道相關疾病。通過體外內毒素誘導的人結直腸腺癌Caco-2細胞實驗表明大黃附子湯的含藥血清可抑制含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-11（cysteinyl aspartate-specific proteinase-11，Caspase-11）的激活和TNF-α和IL-3促炎細胞因子的釋放，進而減輕了腸道炎癥反應，在治療腸道損傷方面表現出一定潛力[25]。

大黃炮制品提取物在體內外活性實驗中被證明具有抑制炎癥的藥理作用，王志旺等[26]發現唐古特熟大黃水提液可通過抑制白三烯B4的生成，發揮其抗炎作用。王亞等[27]發現酒大黃水提液能明顯改善口腔潰瘍大鼠黏膜組織和肺炎大鼠體內的炎性滲出和組織壞死等病理特征，抑制促炎因子TNF-α、IL-6的釋放，治療效果優于生大黃。熟大黃、酒大黃和生大黃在抗炎效果上的差異，可能是酒蒸酒炒后提高了大黃酚、大黃素和大黃素甲醚的體內吸收，進一步提高了蒽醌類化合物的生物利用度[28]，以及炮制過程中的加熱可使游離型蒽醌的含量增加[29]引起的，近年來大黃炮制品提取物在炎癥相關疾病中的作用機制也受到廣泛關注。熟大黃水提物會通過表觀遺傳機制影響相關促炎因子基因的甲基化從而減輕炎癥反應[30]，為治療酒精暴露引起的胰腺炎癥損傷提供了一種新的治療思路。Wang等[31]利用蛋白質組學和代謝組學的方法研究發現，酒大黃醇提物可通過抗炎和抗氧化應激反應，下調血小板激活因子，抑制白細胞和血管內皮細胞相互作用，發揮保護血腦屏障和腦出血中的神經細胞的作用。上述研究結果表明酒大黃中的化學成分或其代謝產物可穿透血腦屏障發揮抗炎作用，但是相關疾病的作用機制研究較少。

大黃根部干燥后，經溶液提取得到的大黃提取物通過發揮抗神經炎癥作用，對中樞神經系統（central nervous system，CNS）相關疾病有著較好的治療效果。掌葉大黃的75%乙醇回流提取物對腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）大鼠模型表現出較好的腦保護功能，其具體機制可能是抗炎和抗氧化應激的雙重作用。研究表明掌葉大黃的75%乙醇提取液可顯著上調抑炎因子IL-4和IL-10的表達，下調促炎因子TNF-α、IL-6、g干擾素（interferon-g，IFN-g）的表達，同時也通過增加核紅細胞2相關因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）蛋白的表達提高谷胱甘肽的含量，進一步保護了血腦屏障[32]。體外細胞實驗表明，掌葉大黃的95%乙醇提取物會減少神經細胞的死亡和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產生，進而通過緩解神經細胞抗輻射誘導的氧化應激降低神經炎癥[33]。大黃的甲醇提取物能夠調節炎癥相關介質和相關酶活性，調控小膠質細胞M2表型極化和抑制核因子-kB（nuclear factor-kB，NF-kB）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、信號傳導與轉錄激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1，STAT1）信號通路，能夠在mRNA和蛋白質水平上調IL-10，并且抑制誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）和環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達，顯著抑制一氧化氮（nitric oxide，NO）和ROS的產生，從而具有抗神經炎癥的作用[34-35]。體內研究也發現大黃乙醇提取物可抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）誘導的小鼠黑質和海馬區膠質細胞激活以及COX-2的表達，具有抗神經炎癥的藥理活性[35]和阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）治療效果。大黃提取物可通過發揮抗炎作用，影響氧化應激反應，從而表現出對心血管系統炎癥性疾病的治療效果。將3種中藥大黃根部切片后粉碎過篩，將所得大黃粉使用甲醇超聲提取得到醇提物。Li等[36]通過網絡藥理學和分子對接實驗對大黃抗血管內皮損傷（vascular endothelial cell injury，VEI）機制進行研究，篩選出能夠抑制VEI的活性成分，并進一步通過LPS誘導的EA.hy926細胞實驗，證明了大黃甲醇提取物均會作用于磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/NF-kB信號通路，進一步抑制該通路上相關蛋白的表達和磷酸化，同時也抑制了氧化應激反應，減少了促炎細胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β、NO和ROS的釋放，進而抑制了VEI。通過比較促炎細胞因子、ROS和NO的含量，發現3種中藥大黃抑制VEI的作用差異具有統計學意義，但從綜合療效來看，唐古特大黃（265.5 μg/mL）的VEI抑制效果最優。大黃可通過調節微生物區系和數量以及影響腸道屏障來調節炎癥反應，改善酒精誘導的肝損傷（alcoholic liver disease，ALD）。Neyrinck等[37]通過對ALD小鼠模型連續17 d喂養0.3%大黃提取物，觀察到大黃提取物給藥組通過調節腸道微生物菌群增加了小鼠體內與腸黏膜更新相關整聯蛋白（intectin）的表達，從而增強了腸道黏膜功能。大黃提取物還抑制了肝組織的Toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）相關炎癥反應和氧化應激的關鍵標記物IL-6、單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）和TNF-1，從而對ALD有一定治療作用。上述研究表明腸道微生物菌群的變化在ALD中起重要作用，進一步推測腸道微生物區系的變化可能由大黃提取物中含量較高的大黃酸或結合型蒽醌衍生物引起的。

上述研究表明大黃提取物可通過調控炎癥相關蛋白的表達和炎性介質的分泌以及炎癥相關的通路，直接發揮抗炎作用，而對于調節腸道微生物和氧化應激間接發揮抗炎作用還值得進一步探究。此外，不同溶劑和不同種類大黃提取物在相同動物模型上的治療效果存在差異，針對不同提取物藥效物質基礎和多靶點、多機制的協同作用研究也對于闡明大黃抗炎作用機制具有重要意義。

2 蒽醌類化合物

目前已從正品大黃中分離鑒定出30多種蒽醌類化合物[7,38-40]，蒽醌類化合物是大黃中最具代表性的化學成分，大黃中總蒽醌的質量分數為1.15%～5.19%，是《中國藥典》2020年版中大黃質量控制的指標成分[41]，主要分為游離型和結合型蒽醌，游離型蒽醌大黃素、大黃酸、大黃素甲醚、蘆薈大黃素、大黃酚具有顯著的抗炎活性，其化學結構見圖1。Choi等[42]通過觀察游離蒽醌組分（含大黃素、蘆薈大黃素、大黃酸、大黃酚、大黃素甲醚等）對LPS誘導的小鼠單核巨噬細胞白血病RAW264.7細胞NO的產生情況，發現不同官能團取代對游離蒽醌的抗炎活性會產生影響。大黃素、蘆薈大黃素和大黃酸對NO的產生有不同程度的抑制作用，而大黃酚和大黃素甲醚則沒有，表明酚羥基、羧基或羥甲基等取代對抗炎活性的發揮比較重要[43]。通過對這5種游離蒽醌類化合物藥動學的分析比較，有助于藥物的配伍和更好地理解藥效作用。通過腦缺血再灌注（ischemia-reperfusion，I/R）模型大鼠，借助UPLC-MS/MS分析比較了蘆薈大黃素、大黃素、大黃酸、大黃酚和大黃素甲醚5種蒽醌類化合物的治療效果以及2種不同化合物配伍后藥動學的變化。結果表明大黃酚的抗腦缺血能力最強，配伍組中蘆薈大黃素＋大黃素甲醚組的抗腦缺血作用最強，并且其他蒽醌類化合物和蘆薈大黃素合用時，會減弱抗腦缺血作用。進一步推測大黃素、大黃酚和大黃酸在腦I/R模型中可能有著相同的作用靶點，因為三者有著相似的藥動學特性[9]。上述研究表明大黃的蒽醌類組分具有較好的抗炎作用，大黃素、大黃酸、大黃素甲醚、蘆薈大黃素、大黃酚可能是蒽醌類組分發揮抗炎作用的主要藥效物質。

圖1 大黃中具有抗炎活性的蒽醌類化合物的化學結構

2.1 大黃素

張昊悅等[44]通過體外LPS誘導的巨噬細胞實驗證實，大黃素不僅能夠抑制細胞炎癥，還可抑制和炎癥相關的氧化應激反應，其主要通過調節Nrf2/血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）和MAPK與炎癥性腸炎（inflammatory bowel disease，IBD）密切相關的信號通路，減少了炎癥相關因子IL-6、iNOS、IL-1b、ROS和NO的釋放，這為大黃素治療IBD提供了證據。大黃素還可抑制LPS誘導的小膠質細胞的神經炎癥，其主要通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（5-AMP activated protein kinase，AMPK）/Nrf2途徑，抑制了NF-kB、激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）、應激活化蛋白激酶1（-Jun-terminal kinase1，JNK1）和p38 MAPK的表達，下調了iNOS和COX-2炎癥相關酶的表達以及抑制炎性介質的釋放[45]。Li等[46]發現大黃素還可通過調節PI3K/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路，抑制人神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞炎癥因子和ROS的釋放，減少細胞凋亡、減輕神經炎癥和氧化應激反應，進而發揮神經保護作用，對神經退行性疾病具有潛在治療效果。

2.2 大黃酸

大黃酸可通過調節腸道微生物菌群、嘌呤代謝、恢復腸上皮屏障、巨噬細胞極化、氧化還原介導炎癥小體的激活和炎癥相關信號通路來發揮抗炎作用，對腸炎以及神經炎癥等相關疾病有一定治療效果。大黃酸的口服生物利用度較差[47]，但仍表現出明顯抗炎活性，所以在大黃酸治療腸炎的研究中，研究人員推斷腸道菌群是大黃酸發揮抗炎作用的重要機制之一。Wu等[48]發現大黃酸能通過調節腸道微生物區系和間接調節腸道中的嘌呤代謝降低腸道尿酸水平，以緩解慢性結腸炎。研究發現大黃酸可通過抑制巨噬細胞極化、調節氧化還原介導的NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎癥小體激活來緩解結腸炎癥狀[49-50]。其中，大黃酸主要通過促進巨噬細胞M1促炎型到M2抑炎型的極化和抑制趨化因子介導的巨噬細胞等白細胞遷移到腸炎部位，進而減輕炎癥反應[49]。Zhuang等[50]發現大黃酸可調控NADPH氧化酶的非吞噬細胞氧化酶2（non- phagocytic cell oxidase 2，NOx2）、Nrf2、MAPK和NF-kB多條信號通路，一方面通過抑制NLRP3炎癥小體的激活減少巨噬細胞中IL-1b等促炎介質的產生，另一方面通過調節NF-kB通路抑制肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light chain kinase，MLCK）的蛋白表達和磷酸化，進而抑制緊密連接蛋白ZO-1的重排和轉錄，實現對腸上皮細胞屏障的保護作用。目前對于腸炎的研究表明，PI3K/Akt/mTOR信號通路的異常激活會導致促炎因子的釋放，因此PI3K/Akt/mTOR信號通路可能是治療UC患者的重要靶點。Dong等[51]利用網絡藥理學方法進一步確認了炎癥信號通路PI3K/Akt/ mTOR作用蛋白和UC密切相關，并且通過體內外實驗證明大黃酸可抑制促炎細胞因子TNF-α、IL-6和IL-1b的產生，下調PI3K/Akt/mTOR上相關蛋白水平，進而減輕腸炎的病理癥狀。大黃酸具有穿過血腦屏障的特點，因此在抗神經炎癥方面受到廣泛關注。Zheng等[52]在體外LPS誘導的小膠質細胞的抗神經炎癥實驗中發現大黃酸具有較好的抗神經炎癥作用，其主要通過調節PI3K/Akt、細胞外調節蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases1/2，ERK1/2）和TLR4/NF-kB等多條炎癥信號通路，抑制了促炎因子和iNOS炎性介質的產生，并促進了抑炎因子IL-10的釋放。Wen等[53]對大黃酸抑制NF-kB信號通路的詳細機制進行了研究，通過建立體外LPS誘導的巨噬細胞炎癥模型，發現大黃酸可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體g（peroxisome proliferator-activated receptorg，PPARg）受體促進NF-kB、PPARg和組蛋白去乙酰化酶3（histone deacetylase 3，HDAC3）復合炎癥小體的形成，炎癥小體的形成可阻止NF-κB的乙酰化并抑制NF-kB信號通路釋放促炎因子，進而減輕炎癥反應。

上述體內外實驗均表明大黃酸可通過多條炎癥相關通路調節炎癥反應，但是肝臟的葡萄糖醛酸化代謝會降低其溶解性和生物利用度[47]，從而限制了大黃酸的進一步應用。針對這一問題，通過結構修飾、改變給藥途徑或開發新劑型來改善大黃酸生物利用度和給藥安全性的研究受到了關注。如Zhou等[54]發展了一種大黃酸-殼聚糖凝膠給藥體系，該體系具有較好的大黃酸緩釋性能和較高的生物相容性。體外LPS誘導的小膠質細胞實驗進一步表明大黃酸-殼聚糖凝膠具有持續的強抗神經炎癥作用，其主要是通過抑制MAPK信號通路中的JNK、ERK和p38相關靶點蛋白的磷酸化，抑制了促炎細胞因子IL-1b和TNF-α的釋放。另一項研究中，Zheng等[55]設計制備了一種大黃酸定向自組裝的超分子水凝膠，該水凝膠是由大黃酸通過分子間p-p和氫鍵相互作用自組裝形成的三維納米纖維網絡，具有上述凝膠的優點。與大黃酸相比，大黃酸水凝膠更容易被細胞吸收，并且大黃酸水凝膠納米纖維通過緩慢解體釋放出的大黃酸聚集體有助于和TLR4受體結合，進而抑制NF-kB信號通路，使得大黃酸水凝膠具有更好的抗神經炎癥作用和更低的細胞毒性，可顯著減輕神經炎癥。Li等[56]制備了大黃酸賴氨酸鹽（rhein lysinate，RHL），有效提高了大黃酸的水溶性和體內藥效。體內小鼠實驗結果表明RHL可通過提高沉默調節蛋白1（sirtuin1，SIRT1）的表達，一方面減少氧化應激反應和抑制促炎因子的釋放，另一方面可降低小鼠腦組織中Ab蛋白的表達，在AD治療方面具有很大潛力。

2.3 大黃素甲醚

大黃素甲醚對中樞神經系統疾病有治療作用[57]。體外細胞實驗表明大黃素甲醚可抑制缺氧缺糖/再灌注（oxygen and glucose deprivation，OGD/R）誘導的SH-SY5Y細胞分泌的TLR4、p-p65和p-IkB蛋白和炎癥細胞因子IL-1b、TNF-α、IL-6、MCP-1等。大鼠腦I/R模型實驗也表明大黃素甲醚可通過調節TLR4/NF-kB通路抑制炎癥反應，有助于減輕腦I/R損傷[58]。大黃素甲醚還可通過抑制炎癥小體的激活發揮抗炎作用。利用對乙酰氨基酚誘導的小鼠藥物性肝損傷模型，李紀豐等[59]研究發現大黃素甲醚可改善小鼠肝組織壞死和組織炎性浸潤等病理特征，其主要通過抑制氧化應激介導的高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）-NLRP3炎癥小體信號通路的激活或NLRP3炎癥小體的組裝，從而抑制了IL-1b和IL-18的釋放，減少了藥物性肝損傷中的炎癥反應。

2.4 蘆薈大黃素

蘆薈大黃素是大黃發揮抗炎作用的重要生物活性成分，其主要通過NF-kB、MAPK和PI3K途徑抑制LPS誘導的巨噬細胞中的iNOS、COX-2和炎癥相關酶的表達，以及抑制炎性介質NO、IL-1b和IL-6的產生[43]。蘆薈大黃素可以調節多條炎癥相關通路來抑制炎癥反應，對中樞神經系統具有保護作用。分子對接實驗表明蘆薈大黃素對TNF-α、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3、iNOS和糖皮質激素受體均有較強的抑制作用，對大鼠雙側頸總動脈誘導的腦損傷也具有保護作用[60]。腦I/R大鼠模型實驗證明蘆薈大黃素能夠穿過血腦屏障，改善腦I/R大鼠的腦梗死面積和行為學評分，其主要是通過調節PI3K/Akt/mTOR、NF-kB和MAPK等多條信號通路，實現抗氧化和抗神經炎癥的雙重作用，進而對腦I/R損傷發揮保護作用[61]。血管內皮障礙會顯著減低緊密連接蛋白ZO-1/2的表達，導致內皮細胞損傷和炎癥，引起和高血壓相關的心血管疾病。蘆薈大黃素可以促進NLRP3泛素化抑制炎癥小體的激活，恢復緊密連接蛋白ZO-1/2的表達，減輕血管緊張素轉換酶II（angiotensin II，Ang II）誘導的血管內皮損傷的炎癥反應，對預防高血壓引起的心血管疾病有著潛在的治療價值[62]。

上述體內外實驗均表明蘆薈大黃素具有較好的抗炎作用，但是其溶解度差導致生物利用度低。針對這些問題，開展蘆薈大黃素結構修飾或開發新型藥物遞送系統的研究受到了廣泛關注。郭靜等[63]對蘆薈大黃素開展了結構修飾研究，通過引入含氮基團和親水哌嗪基團得到了蘆薈大黃素衍生物（AE-YJ）。體外LPS誘導的RAW264.7細胞實驗表明，同等劑量下，AE-YJ的抗炎效果強于蘆薈大黃素。AE-YJ可通過PI3K/Akt/NF-kB和MAPK/NF-kB途徑，抑制iNOS和COX-2的蛋白表達和炎性介質的產生。Shi等[64]發展了Soluplus?-甘草酸混合膠束藥物遞送體系，該遞送體系提高了蘆薈大黃素的水溶性和生物利用度，并且在單鈉尿酸鹽誘導的關節炎模型具有更強的抗炎活性。

2.5 大黃酚

大黃酚具有顯著的抗炎、抗氧化應激和神經保護等活性，對CNS疾病如神經退行性疾病、創傷性腦損傷、ICH和腦I/R損傷等均有治療效果。邴小三等[65]利用缺氧缺血性腦損傷（hypoxic-ischemic brain damage，HIBI）大鼠模型，發現大黃酚可抑制促炎因子TNF-α、IL-6的釋放和iNOS的活性，同時大黃酚可促進抗炎因子IL-10的釋放和調節自噬相關蛋白的表達并抑制了mTOR/p70核糖體蛋白S6激酶（p70 ribosomal protein S6 kinase，p70S6K）自噬信號通路磷酸化，發揮神經保護和抗炎作用。因此推測大黃酚的抗炎作用機制與對腦組織的保護作用可能和腦組織自噬有關。Jadaun等[66]借助ICH大鼠模型證明，大黃酚可通過PI3K/Akt/mTOR信號通路調節細胞凋亡并減少IL-1b、IL-6和TNF-α等炎性介質的產生，抑制炎癥反應，從而發揮神經保護功能和改善ICH的病理特征。NLRP3炎癥小體對促炎因子的調控也非常重要，Zhang等[67]利用小鼠短暫性大腦中動脈閉塞模型證明大黃酚通過抑制NLRP3炎癥小體的激活進而有效抑制腦I/R期間的神經損傷和組織損傷。

大黃素、大黃酸、大黃素甲醚、蘆薈大黃素和大黃酚的抗炎作用機制涉及抑制炎癥小體的激活，調控氧化應激、細胞凋亡、炎癥相關蛋白和相關炎癥通路，以及促炎相關因子的釋放，其抗炎機制見圖2。

3 鞣質類化合物

鞣質類化合物屬于多酚類化合物[6]，是大黃中的重要活性成分，其在生藥中的含量高達10%～30%。大黃中鞣質分為水解型和縮合型2類，其中沒食子酸和兒茶素類化合物為主要的抗炎藥效成分[14]。利用高效液相色譜對大黃中的非蒽醌類成分進行含量測定，發現沒食子酸（0.3～11.7 mg/g）、兒茶素（4.4～51.9 mg/g）、表兒茶素（0.2～15.5 mg/g）和表兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）（1.2～20.6 mg/g）在大黃中含量很高。藥理學研究表明鞣質類化合物具有調節基因毒性、抗炎和抗氧化應激等作用[2]，本文將重點歸納總結大黃中高含量的沒食子酸、兒茶素、表兒茶素及EGCG等鞣質組分的抗炎活性及其作用機制，其化學結構見圖3。

3.1 沒食子酸

Bai等[68]在沒食子酸抗炎活性相關綜述中提到，沒食子酸在過敏性炎癥、類風濕關節炎、結腸炎、胃炎和盆腔炎等疾病中發揮了較好的抗炎活性，其主要通過調節MAPK和NF-kB通路實現抗炎作用，本文將對沒食子酸近期抗炎機制方面的研究進展進行補充。代謝紊亂可以引發全身炎癥，加重疾病的病理進程，炎癥和代謝紊亂之間的聯系備受關注。Hu等[69]采用代謝組學的方法，借助LC-MS分析了角叉菜膠誘導的急性炎癥大鼠的血清代謝變化，發現沒食子酸參與了亞油酸、抗壞血酸和糖醛酸、戊糖和葡萄糖醛酸相互轉換環節以及花生四烯酸代謝途徑中的12種代謝物的調節過程，其主要通過提高抗氧化能力、調節脂質代謝、減輕炎癥級聯反應的放大、抑制免疫細胞的增殖和促進免疫平衡來發揮抗炎作用，這一抗炎機制也進一步通過相關實驗得到了驗證。沒食子酸可以通過Th17的免疫調節，抑制特應性皮炎小鼠模型中的促炎因子并促進IL-10和轉化生長因子-b（transforming growth factor-b，TGF-β）抑炎因子的產生，改善特應性皮炎[70]。沒食子酸還可通過調節Nrf2/HO-1氧化還原相關信號通路，增加基因的表達、抑制氧化應激反應和NF-κB通路、減少促炎介質的釋放，進而發揮抗炎作用和改善彈性蛋白酶誘導的肺損傷[19]。沒食子酸可抑制炎癥小體發揮抗炎和抗氧化作用，其可通過上調Nrf2的表達，進而阻斷NLRP3-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶7相互作用和凋亡相關斑點樣蛋白寡聚，抑制NLRP3炎癥小體的組裝，減少關節中白細胞的滲透和IL-1b的釋放，減輕單鈉尿酸鹽誘導的痛風性關節炎[71]。此外，沒食子酸還具有抗神經炎癥作用，對CNS的神經退行性疾病可發揮神經保護作用。Liu等[72]采用大鼠黑質內注射LPS建立了帕金森神經炎癥動物模型，研究表明沒食子酸可通過抑制神經炎癥（膠質細胞的激活、促炎因子的產生、α-突觸核蛋白聚集）、氧化應激和細胞凋亡，從而發揮抗神經保護作用。

圖2 蒽醌類化合物的抗炎作用機制

圖3 大黃中具有抗炎活性的鞣質類化合物的化學結構

3.2 兒茶素

Sunil等[73]通過體外LPS誘導的細胞實驗發現兒茶素可通過抑制NF-kB和MAPK激酶的激活進一步抑制COX、iNOS、NO和TNF-α等炎癥相關介質的釋放，并可同時促進IL-10的釋放，表明兒茶素具有較好的抗炎作用。Tu等[74]通過冠心病大鼠模型實驗證明了兒茶素可抑制IL-6和TNF-α等炎癥細胞因子，顯著下調NF-kB的表達進而發揮抗炎作用，改善冠心病的病理特征。此外，還發現兒茶素對大鼠中法尼醇X受體（farnesoid X receptor，FXR）、STAT3和Akt會產生影響，但是信號通路之間是否存在串擾還有待進一步探究。

3.3 表兒茶素

表兒茶素具有抗氧化和抗炎作用[75]，并且表兒茶素具有穿越血腦屏障和神經保護作用，其在治療神經系統相關疾病方面具有巨大潛力。Ling等[76]通過LPS誘導的膿毒癥小鼠模型發現表兒茶素可通過調節AMPK信號通路改善神經炎癥和調節線粒體功能，發揮抗炎和抗氧化作用，并且表兒茶素還可增強小鼠突觸的可塑性、改善記憶缺陷和行為表現，為膿毒癥相關腦部疾病的治療提供新的藥物選擇。Navarrete-Ya?ez等[77]發現在小鼠衰老模型中，表兒茶素會降低炎性介質的釋放并促進抗炎因子的釋放，還可改善tau蛋白過度磷酸化和增加可溶性b-淀粉樣蛋白水平，這些結果表明表兒茶素可以抑制神經炎癥并改善大腦功能。

3.4 EGCG

EGCG是兒茶素類化合物的重要成分，也被證明具有較好的抗氧化、抗細胞凋亡和抗炎活性。Wang等[78]發現EGCG可通過抑制STAT3通路減少IL-6的釋放、減輕炎癥反應、抑制神經元凋亡，進而改善心肌梗死治療后的焦慮行為。Zhang等[79]研究發現EGCG還可抑制LPS誘導產生的iNOS和COX-2的升高，這一結果證明EGCG具有一定的抗神經炎癥作用，但其具體抗炎機制有待進一步探究。

沒食子酸、兒茶素、表兒茶素和EGCG的抗炎作用機制涉及NF-kB等炎癥信號通路、Nrf2氧化還原信號通路以及炎癥因子調節和炎癥相關酶的表達，其抗炎機制見圖4。

圖4 鞣質類化合物的抗炎作用機制

4 二苯乙烯類化合物

目前已從大黃中分離鑒定出16種二苯乙烯類化合物[7,38-40]，大黃中具有抗炎活性的二苯乙烯類化合物的化學結構見圖5。白藜蘆醇是一種存在于大黃、虎杖、花生和葡萄等多種藥用植物中的多酚類化合物，是大黃中最具代表性的二苯乙烯類化合物，具有抗炎、神經保護、心血管保護等藥理作用，可用于防治多種自身免疫性和炎癥相關疾病[80]。白藜蘆醇還能穿透血腦屏障，抑制CNS中的小膠質細胞激活，進而對神經炎癥有調節作用[81]。研究白藜蘆醇的抗炎活性及其作用機制對于闡明大黃的抗炎藥效物質基礎和作用機制具有重要的意義[13]。

4.1 白藜蘆醇

在心血管疾病中，交感神經系統的過度激活會激活NLRP3炎癥小體，進而釋放IL-18并引起心臟炎癥，從而導致心肌損傷。Wang等[82]通過網絡藥理學方法預測了白藜蘆醇抗心臟炎癥的作用機制，研究發現Akt1是心臟炎癥中的一個重要靶點。進一步通過細胞和動物實驗驗證了白藜蘆醇可通過抑制Akt1磷酸化從而抑制炎癥小體的早期激活，發揮保護心臟的作用。Gal等[83]選取60名心力衰竭患者進行為期3個月的臨床試驗，結果表明白藜蘆醇治療組中收縮性心力衰竭患者的白細胞活性和促炎細胞因子（IL-1和IL-6）均有降低。臨床試驗表明白藜蘆醇可以抑制患者炎癥反應，改善患者的心臟功能和臨床狀況。

圖5 大黃中具有抗炎活性的二苯乙烯類化合物的化學結構

神經退行性疾病中，小膠質細胞在神經炎癥中起著非常重要的作用。激活的小膠質細胞會產生ROS并誘導氧化應激反應，進一步激活了JNK信號通路，促進炎性介質釋放和加劇炎癥反應，表明氧化應激和神經炎癥密切相關。白藜蘆醇可以發揮抗氧化和抑制炎癥相關通路等作用對大腦起保護作用。Recalde等[84]證明白藜蘆醇可調節Nrf2氧化還原和SIRT1炎癥相關信號通路，進而緩解雄性大鼠由于奧沙利鉑引起的周圍神經病理性疼痛。Cong等[85]發現白藜蘆醇可通過調控SIRT1信號通路，促進JNK、NF-kB和STAT3的磷酸化，從而減少炎性介質TNF-α、IL-1b和COX-2的釋放，同樣證明白藜蘆醇可通過抑制神經炎癥和氧化應激，發揮神經保護作用。Le等[86]研究發現白藜蘆醇可通過激活SIRT1抑制小膠質細胞釋放乙酰化HMGB1，進而抑制TLR4/髓樣分化因子88（myeloid differentiation primary response gene 88，MyD88）/NF-κB炎癥相關信號通路，發揮抗神經炎癥和神經保護作用和改善HIBI小鼠的認知和記憶障礙[87]。白藜蘆醇通過調節SIRT1/NF-kB信號通路，還可抑制脊髓損傷后的炎癥反應，進而恢復脊髓損傷后大鼠的神經元損傷[88]。SIRT1可以去乙酰化后調節和炎癥反應密切相關的Yes相關蛋白（Yes-associated protein，YAP）信號，白藜蘆醇會上調LPS誘導的C57BL/6J雄性小鼠的SIRT1表達，進而抑制YAP表達，可減輕神經炎癥誘導的焦慮行為[89]。G蛋白偶聯受體中的甲酰肽受體（formyl peptide receptor，FPR）在神經退行性疾病的炎癥反應中發揮著重要的作用[90]。Calvello等[91]證明白藜蘆醇能上調小鼠體內FPR1和SIRT1受體的表達，促進抗炎介質IL-1RA和IL-10產生并抑制促炎介質TNF-α和IL-1b的生成，從而減輕神經炎癥。以上研究表明白藜蘆醇是一種天然的SIRT1激動劑，其可通過激活SIRT1影響TLR4、NF-κB和STAT3等炎癥通路，發揮抗神經炎癥作用，同時也發現YAP蛋白和FPR1受體可能是治療神經炎癥的潛在靶點。此外，硫氧還蛋白互作蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）和神經炎癥關系密切，白藜蘆醇可通過調節TXNIP/硫氧還蛋白（thioredoxin，TRX）信號通路抑制NLRP3炎癥小體的激活，發揮抗神經炎癥作用，可為阿爾茨海默癥的治療提供新的靶點[92]。白藜蘆醇不僅可通過調節氧化應激影響神經炎癥反應，還可通過促進細胞自噬改善炎癥。研究表明白藜蘆醇可通過調節髓系細胞觸發受體2（triggering receptor expressed on myeloid cell 2，TREM2）受體相關的自噬通路，抑制小膠質細胞的激活和促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1b的釋放，進而減輕神經炎癥引起的神經病理性疼痛[93]。白藜蘆醇還可抑制小膠質細胞的活化和表型極化減輕神經炎癥。Ma等[94]研究發現白藜蘆醇可通過抑制miR-155促進小膠質細胞的M2表型極化，從而減輕腦缺血后的神經炎癥。

綜上，白藜蘆醇的抗炎作用機制涉及多種和炎癥、細胞自噬以及免疫相關信號通路，并涉及多個作用靶點，其抗炎機制見圖6。

4.2 土大黃苷

土大黃苷是另外一種代表性的二苯乙烯類化合物，廣泛存在于其他眾多大黃屬植物中，已被廣泛證明具有抗菌、調血脂、降血糖、抗腫瘤、調節機體免疫防御系統、抗炎及抗氧化等功能[95]，基于這些藥理活性的基礎上，近幾年對其作用機制的研究也逐年增多[96]。土大黃苷可以通過抑制炎癥因子表達、減少炎癥介質產生和調節炎癥相關信號通路發揮其抗炎作用，進而對多種疾病具有治療作用。

圖6 白藜蘆醇的抗炎作用機制

Kolodziejczyk-Czepas等[12]在土大黃苷相關綜述中總結了其可能的抗炎機制，主要包括3個方面：（1）土大黃苷抑制了COX、脂氧合酶（lipoxygenase，LOX）和透明質酸酶（hyaluronidase，HYAL）等和炎性介質相關酶的活性；（2）土大黃苷抑制NF-kB、PI3K和Akt炎癥相關通路[97]和上調SIRT1蛋白的表達；（3）土大黃苷抑制了補體的激活和黏附分子的表達[12]。Li等[98]通過體外實驗發現土大黃苷還可下調iNOS、COX-2、NOx蛋白的基因表達，并調節NF-kB和MAPK炎癥信號通路，抑制促炎介質的釋放和LPS誘導的內皮細胞的炎癥。

近年來，土大黃苷的抗神經炎癥作用被廣泛研究。Zhao等[99]通過體外LPS誘導小鼠的小膠質細胞實驗證明，土大黃苷能抑制小膠質細胞分泌的促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1b以及前列腺素E2等細胞因子，并抑制NO和ROS的產生，進而通過調節細胞中的氧化還原平衡發揮抗神經炎癥作用。還借助1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶誘導的帕金森小鼠模型考察了土大黃苷的神經保護作用，結果表明土大黃苷能改善小鼠的運動障礙異常等行為，并且還通過抑制促炎因子減弱氧化應激反應，保護了紋狀體多巴胺能神經元。

5 結語

蒽醌類組分是大黃的主要活性成分，目前對大黃素、大黃酸、大黃素甲醚、蘆薈大黃素和大黃酚的抗炎機制研究較多。大黃鞣質類成分中的沒食子酸和兒茶素以及二苯乙烯類成分白藜蘆醇等化合物可能會通過抑制炎癥小體的激活、調節腸道微生物菌群和嘌呤代謝、恢復腸上皮屏障、調控巨噬細胞極化、調控氧化應激、細胞凋亡、炎癥相關蛋白和相關炎癥通路等途徑，對心血管、胃腸道系統和中樞神經系統等疾病具有一定治療效果，尤其是都具有較好的抗神經炎癥藥理作用。大多數實驗研究表明這些大黃中的單體化合物可通過某條信號通路或某幾個作用靶點發揮其抗炎作用，但是信號通路之間的串擾或協同作用研究較少，這可能是由于單一的細胞或動物模型限制了多種作用途徑的研究[68]。此外，大黃中不同的單體化合物在相同的疾病中可通過不同的作用機制發揮作用，表明不同單體化合物的作用機制也可以相互補充，但單體化合物之間的相互作用對大黃抗炎作用的具體影響尚不清楚。

大黃中單體化合物的穩定性、生物利用度和安全性問題可能會限制其在臨床上的進一步應用。基于此，對這些單體化合物進行構效關系研究可從化學結構層面加深其抗炎活性、穩定性和生物利用度等方面的理解。此外，隨著藥物控釋材料和技術的發展，利用藥物遞送的理念和策略開展大黃提取物、組分及活性單體化合物的緩控釋研究將有望改善其在炎癥相關疾病方面的治療效果，提高大黃單體化合物的成藥性。大黃活性成分在模型動物體內各器官的代謝和分布研究對于闡明其抗炎活性和作用機制具有十分重要的意義，目前采用高效液相色譜質譜聯用技術研究大黃蒽醌類化合物的體內代謝及組織分布較多，而對各器官和組織內大黃活性成分及其代謝產物的精準定位分析較少，而且除蒽醌類化合物外的其他成分的體內代謝分布研究也較少，在未來的研究中，質譜成像技術有望在該方面發揮重要的作用。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on anti-inflammatory effect ofetand its active components

HAN Si-qi1, 2, HA Wei1,SHI Yan-ping1

1. Key Laboratory for Natural Medicine of Gansu Province, Key Laboratory of Chemistry of Northwestern Plant Resources, Chinese Academy of Sciences, Lanzhou Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Sciences, Lanzhou 730000, China 2. University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China

Dahuang (et) is the dried root and rhizome of,or. It has the functions of cooling blood and detoxification, removing blood stasis and clearing the meridians, and reducing dampness and yellowing. Modern pharmacological studies have shown thatetand its extracts or isolated compounds have excellent anti-inflammatory activities and can regulate the activation of inflammasomes, mainly by regulating cellular processes such as oxidative stress, apoptosis, and immune response, and also can regulate inflammation-related proteins and pathways.ethave shown significant pharmacological activities in cardiovascular, gastrointestinal system and central nervous system diseases, especially have good anti-neuroinflammatory effects. Research progress on anti-inflammatory activities and mechanism ofextracts, anthraquinones, tannins, and stilbenes in inflammatory related diseases were reviewed in this paper, and its development trend was prospected, in order to provide theoretical support for clinical application, further development and utilization ofand research and development of new drugs.

; anti-inflammatory; emodin; rhein; emodin methyl ether; aloe emodin; chrysophanol; gallic acid; catechin; epicatechin; epicatechin gallate; resveratrol

R282.710.5

A

0253 - 2670(2023)01 - 0303 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.01.032

2022-10-11

國家重點研發計劃項目（2021YFE0103700）；國家自然科學基金資助項目（U21A20407）；內蒙古自治區科技成果轉化項目（院區科技合作項目）

韓思琪（1998—），女，碩士研究生，研究方向為藥物分析化學。E-mail: hansiqi@licp.cas.cn

通信作者：哈 偉（1984—），男，研究員，主要從事中藥化學成分與藥物分析化學研究。E-mail: hawei2012@licp.cas.cn

師彥平（1965—），男，研究員，主要從事藥物化學成分與分析技術研究。E-mail: shiyp@licp.cas.cn

[責任編輯 崔艷麗]