腦機接口與視覺假體

李宇輝

正常人從外界接收的信息中，至少有80%是通過視覺獲得的，視覺是人最重要的感覺。人腦中約有1/3的神經組織參與視覺信息的處理。因先天或后天疾病而造成的視覺損失將嚴重影響一個人的生存質量。視覺損失的群體中有一部分人是由于神經組織的損傷，如視網膜色素變性或者老年黃斑部病變，這些患者無法通過眼科矯正或眼科手術恢復，需要通過視覺康復來恢復部分視覺功能?；谀X機接口的視覺假體就是一種重要的視覺康復手段。

用于視覺康復的腦機接口分為侵入式和非侵入式兩大類。前者主要通過直接刺激視覺神經通路中未受損的神經組織，使視覺信息得以在大腦中重新編碼；后者當前的主要發展方向是把視覺信息編譯成其他感知覺形式（主要是聽覺信息和觸覺信息）后進入大腦，以恢復與視覺相關的功能。

當前研究得最廣泛的侵入式腦機接口是使用電刺激來恢復視覺，主要刺激位點包括視網膜、視神經、丘腦外膝體和視皮層。因為在深腦組織中埋入刺激電極的神經外科手術難度和風險較大，所以在視神經和外膝體進行刺激的研究比較少。現在處于臨床階段的研究主要是通過視網膜刺激和視皮層刺激。本文主要闡述皮層視覺假體的發展歷史、現狀和未來的挑戰，這對視網膜視覺假體及非侵入式視覺假體的發展同樣具有重要的借鑒意義。

視覺假體的誕生植根于神經電生理的發展以及對大腦視覺中樞的科學認識。神經電生理作為一門學科產生的標志性事件，是意大利解剖學家伽伐尼（L. Galvani）在1791年將他的實驗結果寫成的論文《肌肉運動的電效應》，他發現用靜電刺激青蛙大腿神經可以使肌肉收縮，這說明神經和肌肉組織可以被電流刺激。有趣的是，1755年，法國醫生勒羅伊（C. Le Roy）為了讓盲人復明，在他們的頭上安裝了一個類似頭箍的金屬環，并在上面接通電流[1]。令研究者失望的是，雖然在接通電流時患者感知到閃光的出現，但患者最終沒有復明。然而，這是最早的證明神經可被電流刺激的實驗，那個金屬環也是最早的視覺假體。

在伽伐尼的實驗之后不久，著名物理學家伏特（A. Volta）在1800年發現電刺激眼睛或者視神經，可以讓被試者產生光感。然而，在此后的幾十年里，對神經系統電刺激的研究一直沒有延伸到大腦皮層。因為當時的一種主流學術觀點認為，大腦皮層不會被電刺激所影響。德國一位有名的生理學家在總結當時所有在麻醉動物上實驗的結果后，寫道：“在所有刺激所謂中樞的實驗中，從來沒有觀察到哪怕一根肌肉的移動”。這種觀點直到1870年才被德國神經外科醫生希奇希（E. Hitzig）和解剖學家弗里奇（G. Fritsch）的實驗否定。他們在清醒狗的大腦皮層的不同位置進行電刺激，發現刺激大腦半球不同位置會引起對側不同肢體的運動。該實驗首次證明大腦皮層中樞也可被電流所刺激，同時也說明大腦具有可通過電刺激檢測到的功能拓撲結構。1874年美國醫生巴塞洛（R. Bartholow）在一名患者身上重復得到類似的結果。

從18世紀到19世紀，大腦視覺中樞的研究也取得重要進展。意大利解剖學家真納里（F. Gennari）在1776年首次觀察到，在人大腦枕葉上有一個白質明顯增厚的區域，該區域后被命名為紋狀皮層[2]。意大利解剖學家帕尼扎（B. Panizza）在1855年發現紋狀皮層接受來自雙眼的經過視神經及丘腦后的輸入，證明大腦枕葉的紋狀皮層是視覺信息處理的初級中樞，也就是現在所稱的初級視覺皮層。

對于視覺皮層內部的功能組織，德國生理學家蒙克（H. Munk）在1881年提出一個重要觀點，即視野空間會點到點地映射到視覺皮層。受此觀點影響，愛爾蘭眼科醫生霍姆斯（G. Holmes）在一戰時期，在法國一個戰地醫院里檢測了數十名由于腦部受傷而失去部分視野的士兵。他通過仔細檢測出受損的腦部位置以及相應的視野缺失位置，在1918年發表了后來以他名字命名的映射圖——霍姆斯映射圖（Holmes map）[3]。這項工作不僅證實了視覺皮層的拓撲性質，也成為現代皮層視覺假體設計與實現的生理學基礎。

就在霍姆斯發表映射圖的同一年，德國科學家博爾夏特（M. Borchardt）對受傷士兵的左側視覺皮層進行電刺激，士兵報告在右側視野有閃爍光感，首次證明刺激視覺皮層可以產生光感[4]。6年后，德國神經外科醫生克勞澤（F. Krause）在一位患者身上也發現類似的結果，但與之前不同的是，該患者由于一側腦部創傷而喪失了對側視野的視覺，但電刺激可使患者在失去視覺的視野中產生光感。這個結果提示可通過電刺激視覺皮層來恢復視覺。此后多位研究者進行了系統的電刺激視皮層的研究?；谶@些研究，1953年美國科學家克里格（W. Krieg）提出，可以通過刺激視覺皮層使盲人恢復視覺，這也是皮層視覺假體的設計理念。

世界首例在盲人身上進行皮層視覺假體臨床研究的是美國醫生巴頓（J. Button），1958年，他在一名36歲完全失明的婦女的大腦皮層中植入4根不銹鋼絲線[5]。絲線直徑76微米，除了尖端的1毫米外，其余都是絕緣的。當在絲線上通上620微安75赫茲電流時，患者報告感覺到光感：“像是用緊閉的眼睛去望著太陽”。該裝置還包括一組感光二極管，可用來自動調節不同絲線刺激電流的強度。當把一個燈泡放在患者面前不同位置時，患者不需要任何訓練就可直接指出燈泡的方位。這套裝置雖然在今天看來相當簡陋，但卻包含了現代皮層視覺假體系統的所有基本要素：用于采集環境視覺信息的感光系統，刺激電流的控制以及產生系統，植入皮層內多個可獨立刺激的電極。從實驗結果來看，也算是成功的，在當時還引起短暫的轟動。《紐約時報》頭版報道了這個實驗，題目是《失明18年的婦女通過感光器和放置在腦里的導線重獲光明》。初步實驗的成功讓巴頓雄心勃勃地提出，要在后面的實驗中采用數百根刺激電極。然而，該研究由于缺乏后續資金支持，很快就終止了。巴頓只是一名普通醫生，沒有任何神經病學基礎。他只是出于興趣找到洛杉磯一個醫院的神經外科醫生，讓其幫忙做手術開展這項臨床研究。因此，當時一些主流研究者對此結果持保留態度。他們認為，由于當時無法刺激誘發足夠多的具有高空間分辨率的光點，所以無法在短期內恢復有實際功能的視覺（從現在的角度來看，當時的謹慎是合理的）。

無論如何，這個實驗的結果大大激發了科學界對皮層視覺假體的研究熱情。兩年后，英國生理學家布林德利（G. Brindly）開展了一項讓盲人患者能恢復閱讀的臨床實驗[6]。他在設計實驗時提出設計皮層視覺假體需要考慮的幾個要素：第一，為使患者產生不同形狀或字母的知覺，需要誘發出不同光點的組合，設計時需要計算出誘發光點的最小數目，也就是植入電極的數量。為提高閱讀效率需要同時呈現多個字母，電極數量需要成倍增加。第二，電極陣列需要長期植入，并減少感染的風險，因此刺激電流的產生電路最好固定在頭頂上，通過無線通信控制刺激電流。最后，植入電極與附近腦組織的電阻特性必須維持穩定，以保證長期有效的刺激。根據這些考慮，布林德利將一個具有80片鉑金表面電極、總表面積0.64毫米2的微型陣列植入一位盲人的視覺皮層表面。每片電極通過一個線圈接受無線控制信號。植入后測試發現，約半數（39/80）電極刺激能誘發光感。為了定量測量每個刺激電極引起的光斑的位置和大小，布林德利發展出以下流程：讓盲人一只手抓住面前的把手，并讓雙眼一直保持注視把手的位置，然后在單個電極刺激時，再讓盲人用另外一只手指出感覺到光斑的位置和大小。根據這個流程測量出來的皮層與視野空間的映射關系與以前研究得到霍姆斯映射圖基本吻合。然而，不同電極引起的光斑位置和大小非常不規則，所有電極產生的光斑只占半側視野的1/3左右，且同時刺激相鄰的電極可能會引起一個融合起來的大光斑，而不是兩個分離的光斑。這些不規則性導致了盲人被試者最后只能勉強分辨出字母L、V和問號，而不是所有字母。雖然這個視覺假體在實際應用中和原來的設想相差甚遠，但布林德利在這項研究中對最小電極數量估計的方法，無線控制的設計，對植入電極長期穩定性要求的論斷和驗證，以及在盲人身上測量誘發光斑的方法等一系列工作，在皮層視覺假體研究歷史上具有深遠的意義，其影響力甚至一直延續到現在。

事實上，布林德利的研究結果引起了英國政府的重視。在1968年布林德利將他的研究成果發表后不久，英國醫學研究委員會就成立了專門的神經假體中心，并任命他為主任。次年，美國國家神經病學和失明研究所（現為美國國家神經病學和中風研究所）組織了一場專門關于視覺假體的會議。一年之后該研究所開始資助多個實驗室進行皮層神經假體的研究。此后關于視覺假體的研究在神經生理學、材料科學、集成電路、圖像處理等方面得到持續的發展。

目前皮層視覺假體的設計思路基本與布林德利60年前的一致。首先通過安置在眼鏡或頭頂上的攝像頭捕捉視覺場景，圖像經視頻處理器實時處理后產生連續的刺激指令，即電極陣列中每根電極刺激的幅度和波形。這些刺激指令傳輸到電極陣列的控制電路上，最后在每根電極上產生刺激電流。電極陣列植入后，需要測出每根電極刺激誘發光感在視野中的位置，然后驗證是否可以產生一定的空間視覺。通過刺激不同的電極組合，使患者“看到”不同的字母。當前正在實施的4個大型研究項目就是基于這種設計思路，它們是歐洲的盲人皮質神經假體項目（CORTIVIS），美國的Orion皮質視覺假體項目、皮質內視覺假體項目（ICVP），澳大利亞的Gennaris仿生視覺系統[7]。這些項目的主要目標是檢驗視覺假體在臨床上的安全性和長期可靠性，然后進一步探索視皮層電刺激的感知覺效應。

皮質內視覺假體項目（ICVP）由美國國家神經病學和中風研究所資助，伊利諾伊理工學院牽頭組織。該項目使用了一種無線懸浮微電極陣列，該陣列可大大降低由于連接電線造成的感染或設備損壞的風險。電極陣列由16根長短不一的微電極組成，電極連接到一個2毫米見方的陶瓷基底上，基底內嵌有產生刺激電流的電路和無線通信電路。電極陣列計劃植入的位置包括背外側枕葉和后下回，其中包含了初級視皮層（V1）暴露在腦回的部分和部分更高級的視皮層（V2和V3）。有9個陣列總共144根電極植入到單側大腦半球的腦區。其一期臨床試驗正在進行中，2022年第一位盲人被試者的植入手術已順利實施。

盲人皮質神經假體項目（CORTIVIS）由歐洲共同體委員會資助，有多個國家的實驗室參與。該項目采用猶他電極陣列，該陣列由100根適合長期植入的硅材料細電極組成，每根電極長度1.0～1.5毫米，陣列4毫米見方。電極陣列通過無線傳輸獲得刺激的控制信號，并進行無線充電。電極植入的位點是側枕葉皮層中接受丘腦輸入的4c層細胞。雖然該項目的正式臨床實驗還在籌備中，但在癲癇患者身上預測試的結果顯示，所有手術和刺激流程都是安全的。同時，電刺激視皮層會產生具有視拓撲結構的光感。被試者將光感描述成閃光、有顏色或無色的光點。根據不同的刺激位點和刺激參數，光點從針點大小，擴大到覆蓋整個視野范圍。

Gennaris仿生視覺系統由澳大利亞研究理事會資助、莫納什（Monash）大學視覺團隊主導研究。該系統采用多個刺激電極陣列以覆蓋視覺皮層。該系統的設計思路引入了轉化現實（transformative reality）理念，故視覺假體的最重要目標不是簡單地在大腦中建構客觀的視覺場景，而是根據當前行為背景提供最有用的視覺信息，幫助患者完成任務。比如說，當患者需要在充滿障礙物的區域行走時，視覺假體會通過電刺激使患者在沒有障礙物的方向上產生光感，幫助患者做出正確選擇；而當患者與他人交流時，視覺假體會通過電刺激使患者感覺到對方的位置和動作。

Orion皮質視覺假體項目由二次光明醫學公司（Second Sight Medical）主導研究。與前三個項目不同，Orion采用在硬腦膜下刺激，因此侵入性較其他項目小。Orion系統的植入部分包括固定在顱骨上的無線接收電路，以及刺激發生電路和刺激電極網格。刺激電極網格包含60個表面電極，整個網格覆蓋在中枕葉上，包含部分距狀溝。項目中的光感方位映射測試及電刺激閾值測試已在一位患者身上進行了18個月，沒有發現任何與植入相關的不良癥狀，且所有電極的刺激都能誘發光感，光感區可覆蓋整個左側視野。這些測試證明了系統的安全性和可行性，并獲得美國食品藥品監督管理局的認可，已進入下一步臨床測試。

近年來，對基于腦機接口的視覺假體研究取得了一系列進展，植入電極的數目越來越多，同時，植入陣列的安全性和長期穩定性也有很大提高。然而，距離視覺假體能真正有效恢復患者的視知覺，還有一些理論和技術的瓶頸需要解決。

現階段神經假體可以使患者產生光感，然而恢復的視覺靈敏度仍低于失明標準的20/400[即佩戴校正鏡片后，仍需站在距離物體20英尺（約為6米）的地方才能看清視力正常者站在400英尺（約為122米）能看清的東西]，且電刺激引起的光感的位置和大小的波動性非常大。這種局限性是由于被刺激的神經組織具有高度的復雜性，而現在使用的電刺激模式所引發的細胞群體的發放模式與神經網絡在自然狀態下的發放模式不一致，使得大腦難以提取出抽象的視覺信息。所以視覺神經假體的設計必須考慮到視覺通路的各級神經回路結構和功能方面的性質。此外，在設計和使用視覺腦機接口時，必須考慮使用者視覺系統發育和病變的歷史，以及他們使用各種感覺信息的經驗。如何利用視覺皮層和其他感覺皮層的可塑性，讓大腦更有效地學習和利用視覺假體輸入的信息是一個重要的研究方向。

基于腦機接口的視覺假體的另一個局限性是，植入手術的復雜性和長期植入所引起的各種風險，包括感染、發炎、神經組織退變以及其他神經疾病，需要尋找與人體組織更具生物兼容性的植入材料，同時進一步提高植入電極和控制芯片的集成度。

除了電刺激，通過其他形式刺激視覺神經通路的腦機接口，近年來也受到越來越多的關注。其中，光遺傳技術是通過病毒片段或其他載體在體內神經細胞中表達可控制細胞興奮性的感光蛋白，然后用激光激活感光蛋白以控制神經細胞。光遺傳技術可以用高時空分辨率特異性地控制某一類型的神經細胞群體。大腦由具不同特性和功能的細胞類型組成，光遺傳技術可以比電刺激更精細地進行視覺重構，使患者體驗到更接近自然的視覺感覺。此外，采用光刺激比植入性電刺激可以減輕對神經組織的損傷。進行光刺激的技術包括微發光二極管陣列和計算機生成全息術。光遺傳技術已進入臨床階段，進行安全性和有效性的測試。其他可用于侵入式腦機接口的刺激形式，包括磁場刺激、基于納米顆粒的刺激以及磁遺傳刺激等，與電刺激相比，都更具較低侵入性，同時可控制更深層的腦組織，但在視覺假體上的應用還有待進一步研究。

隨著智能手機的出現以及其功能的日益強大，可以預見視覺假體的研發將朝著便攜化、網絡化和智能化的方向發展。

[1]LeRoy C. Où l’on rend compte de quelques tentatives que l’on a faites pour guérir plusieurs maladies par l’électricité. Hist Acad Roy Sci Memoires Math Phys， 1755， 60： 87–95.

[2]Gennari F. De peculiari structura cerebri parma ex regio typographeo. 1782.

[3]Holmes G. Disturbances of vision by cerebral lesions. Br J Ophthalmol， 1918， 2（7）： 353.

[4]L？wenstein K， Borchardt M. Symptomatologie und elektrische Reizung bei einer Schu？verletzung des Hinterhauptlappens. Deutsche Zeitschrift für Nervenheilkunde， 1918， 58（3-6）： 264-292.

[5]Button J， Putnam T. Visual responses to cortical stimulation in the blind. J Iowa Med Soc， 1962， 52（1）： 17-21.

[6]Brindley G S， Lewin W S. The sensations produced by electrical stimulation of the visual cortex. J Physiol， 1968， 196（2）： 479-493.

[7]Niketeghad S， Pouratian N. Brain machine interfaces for vision restoration： the current state of cortical visual prosthetics. Neurotherapeutics， 2019， 16（1）：134-143.

關鍵詞：皮層視覺假體 神經刺激 視覺皮層 視覺拓撲結構 ■