免疫球蛋白在不明原因復發性流產患者中的應用

魏志玲 王 芳▲ 牟方祥 張春芳 白 妍 潘惠娟 房卓璠

1.蘭州大學第二臨床醫學院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅中醫藥大學，甘肅蘭州 730000

復 發 性 流 產（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指發生2次或以上孕28周之前的妊娠丟失，在育齡期女性中的發病率為1%～5%[1]。RSA嚴重危害女性生殖健康，不僅為患者家庭帶來嚴重的經濟負擔，還會給患者造成極大的身體和精神痛苦。RSA的病因復雜，已知的病因包括解剖、遺傳、內分泌、感染因素及易栓癥和自身免疫性疾病等。此外，仍有超過50%原因不明[2]，稱為不明原因復發性流產（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA），其中有80%被認為與免疫功能紊亂有關[3]，因此也出現了各種針對RSA的免疫療法的開發和使用。靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）是一種被動免疫方法，在20世紀80年代末首次用于治療URSA，免疫球蛋白經靜脈輸注后，能迅速提高受者血液中的免疫球蛋白G（IgG）水平，增強機體抗感染能力和免疫調節功能，還具有不良反應少、安全性高的優點。在RSA患者中，IVIG的作用主要體現在中和細胞毒性抗體、調節免疫平衡、增強免疫耐受[4]，從而改善其妊娠結局。

1 復發性流產與免疫紊亂

胎兒對母體而言是同種半異體移植物。正常妊娠時，母胎之間需要建立并維持免疫耐受，一旦母胎界面免疫失衡，就可能引起流產[5]。其中，輔助性T細胞1（helper T cell 1，Th1）/輔助性T細胞2（helper T cell 2，Th2）和輔助性T細胞17（helper T cell 17，Th17）/調節性 T 細胞（regulatory T cells，Tr cell）比例失衡誘發的母體免疫不耐受與URSA的發生密切相關[6]，自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）數量和細胞毒性增加也是URSA的高危因素[7]。

Th1和Th2是兩種T淋巴細胞亞群，Th1相關的細胞因子干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-2（interleukin-2，IL-2）是導致妊娠失敗的主要因素。在正常妊娠過程中，體內的Th1/Th2平衡狀態主要以Th2型細胞因子如IL-4、IL-5和IL-13為主；但若平衡偏向Th1細胞時，就可能引起胚胎停育或流產[8]。

Th17是一種能夠分泌IL-17的T細胞亞群，IL-17是一種促炎因子，而流產患者蛻膜及外周血中Th17細胞均多于正常妊娠者[9]。Tr cell則能夠分泌IL-10和轉化生長因子（transforming growth factor，TGF），抑制Th17介導的炎癥反應。若機體Th17細胞含量增高而Tr cell作用被影響，則Th17/Tr cell的比例失衡，同樣可能引起URSA[10-11]。

NK細胞分為子宮自然殺傷細胞（uNK）和外周血自然殺傷細胞（pNK），可通過產生IL-2、IL-17、TNF-α等細胞因子而發揮細胞毒性作用。正常存在的NK細胞對妊娠的維持起重要作用。一旦NK細胞數量或毒性增高，尤其是聚集于母胎界面的uNK被激活，則會對胎兒滋養細胞產生免疫損傷，直接導致胚胎停育及流產[12-13]。

2 免疫球蛋白結構特點及作用機制

2.1 結構特點

免疫球蛋白是由B淋巴細胞和漿細胞產生的蛋白質。在五種免疫球蛋白中，IgG是最重要的抗細菌和病毒感染的抗體，也是人類血清中最常見的抗體類型。IgG分為F（ab’）2片段和Fc片段：F（ab’）2片段包含兩個抗原結合位點，Fc片段與免疫細胞的Fc受體結合后，進一步激活下游信號通路引發免疫反應[14]。大多數靜脈注射免疫球蛋白制劑的主要成分為IgG分子。

2.2 作用機制

細胞機制：①調節抗原提呈細胞和吞噬細胞；②抑制NK細胞及效應T細胞的分化和擴張；③誘導CD95（Fas）介導的人類T、B細胞和單核細胞凋亡；④改變細胞因子的產生模式，通過DC抑制T細胞增殖分化，上調抑制性細胞因子IL-10，下調促炎細胞因子IL-12和IFN-γ[15]。

分子機制：①調節巨噬細胞、樹突狀細胞、白細胞和內皮細胞上Fc-γ受體（Fc gamma receptor，FcγR）的表達，封閉激活性FcγR，減少炎性反應發生；②結合新生兒Fc受體（neonatal Fc receptor，FcRn）使其處于飽和狀態，減少其與自身抗體或免疫復合物（immune complex，IC）結合，從而加速自身抗體或IC的代謝[16]；③與淋巴細胞和單核細胞相互作用，使其表面抑制性受體FcγRⅡb表達增加，提高炎癥閾值并減輕炎癥反應[17]；④阻礙補體激活，減弱C3擴增，阻止激活的C3結合C5轉化酶，減輕補體介導的損傷[18]。

3 免疫球蛋白在復發性流產中的應用

3.1 IVIG單用

RSA的治療一般給予低劑量IVIG，即400 mg/kg，自妊娠陽性日至孕32周，每4周輸注1次。對妊娠期細胞免疫異常的自然流產患者給予低劑量IVIG治療，可降低外周血Th17/Tr cell比值，并顯著提高妊娠成功率[19]。IVIG對NK細胞比例及其細胞毒作用較高[1]或Th1/Th2比值升高的RSA患者顯示出更明顯的療效[20]。IVIG可使URSA患者血清NK細胞百分率和細胞毒作用明顯降低，且抑制性受體表達水平升高，而激活受體表達水平降低，妊娠結局也明顯優于對照組[21-22]。URSA患者經IVIG治療后Th1/Th2比例明顯降低，且治療后Th1相關細胞因子IFN-γ、TNF-α水平明顯低于對照組，而Th2分泌的IL-10水平明顯高于對照組，且活產率也顯著提高[23]。另外，URSA患者接受IVIG治療后較治療前及對照組，IL-4、T細胞上免疫球蛋白黏蛋白-3（TIM-3）和程序性死亡受體-1（programmed cell death protein 1，PD-1）（一種重要的免疫抑制分子）的mRNA表達水平均顯著升高，IFN-γ的表達水平顯著降低[24]。由此可見，IVIG可能對具有某些免疫紊亂特征的RSA（即URSA）患者群體有更佳的治療效果。

另有研究提示，與原發性RSA相比，繼發性RSA患者可能對IVIG更敏感[25]，而在提高活產率效果上，懷孕前開始使用IVIG比懷孕后再開始輸注更明顯[26-27]。

3.2 IVIG聯合淋巴細胞免疫治療（lymphocyte immunotherapy，LIT）

LIT是將丈夫或第三方的外周淋巴細胞皮下注射到患者體內，使患者自身主動產生抗體（封閉抗體），抑制母體免疫系統對胚胎的損傷并促進免疫保護[28]。

IVIG聯合LIT治療可使URSA患者血清CD3+T細胞和CD8+T細胞百分比升高，CD4+T細胞百分比和CD4+/CD8+比值均降低，IL-2含量和NK細胞含量降低，而IL-10含量升高[29-31]。且聯合用藥的效果較IVIG或LIT單獨使用更加明顯，封閉抗體轉陽率和最終妊娠成功率也明顯高于單藥使用[32]。

3.3 IVIG聯合低分子肝素

在URSA患者妊娠早期應用IVIG聯合低分子肝素+常規保胎治療（黃體酮+HCG），繼續妊娠至12周的成功率顯著高于常規保胎組，流產率明顯低于對照組[33]。IVIG聯合肝素治療URSA最終平均孕周和胎兒存活率均明顯高于IVIG或肝素單用[34]。

此外，在肝素+阿司匹林抗凝治療的基礎上聯用IVIG也可明顯降低合并抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）的RSA患者的流產率，顯著提高抗磷脂抗體轉陰率[35]。另外，對于RSA合并絨毛膜下血腫患者也可采取IVIG聯合肝素治療，可明顯縮短流產征象消失時間和血腫消失時間[36]。

3.4 IVIG聯合其他保胎藥物

IVIG聯合HCG或地屈孕酮治療URSA可顯著提高保胎成功率[37]，且有效增強RSA患者體內的免疫功能，調節炎癥因子的表達[38]。另有研究顯示，免疫球蛋白肌注聯合HCG治療URSA，治療后Th17細胞及相關細胞因子IL-17、IL-6水平下降，Tr cell及相關細胞因子IL-10、TGF-β1水平升高，Th17/Tr cell比值明顯降低[39]。

4 IVIG安全性

IVIG通常耐受性良好。嚴重的過敏反應很少發生，常見的輕微副作用有發熱、嘔吐、頭痛、寒戰、皮疹等，通常與輸液速度有關，當輸液速度降低時，這些癥狀大多會消退[40]。在患有遺傳性血栓形成、APS或其他血栓前狀態的婦女中，IVIG可能會導致血栓形成，有關于IVIG治療后血栓形成的報道[41]。因此，對于血栓前狀態的患者，IVIG應與低分子肝素等抗凝劑同時使用。

5 問題及展望

目前從各種臨床經驗中已能發現IVIG對URSA患者產生的有益影響，但其循證依據仍有不足、用法尚未規范，且該治療經濟花費較高，尚不能將其納入RSA的推薦治療方法。因此還需多中心、大樣本、隨機雙盲的隨機對照研究提供更有力的證據以制訂科學規范的使用方法，以提高療效。