數字療法行業發展態勢分析及建議

劉少金，劉玉玲，朱子航，劉 可，鄒 慧

(江西省科學院科技戰略研究所，330096，南昌)

0 引言

數字療法(Digital Therapeutics, DTx)是醫療產品及服務的數字化形式，也是數字醫療的“子集”，伴隨行業、社會的數字化進程而誕生[1-2]。有別于傳統常規藥品和治療方法，它主要為患者提供循證治療和疾病管理[3]。2017年國際數字療法聯盟(Digital Therapeutics Alliance, DTA)對其作出了清晰明確的定義，即“一款軟件應用程序(Application, APP)驅動的醫療產品，為患者提供循證治療干預以預防、管理或治療醫學疾病或病癥”[4]。近年來，隨著一系列優秀的臨床數據爆發式涌現，DTx的療效已得到公眾認可，主要作用機制為通過信息(APP上的文字、圖片、視頻)、物理因子(聲音、光線、電流、磁場及其組合)等對患者施加一定的影響，實現預防、治療或者管理疾病的功效[5-6]。目前，按照實際用途，DTx可劃分為改善健康、管理疾病、治療疾病等三大類[7]：1)改善健康功能，即通過改變患者行為方式以達到相應的臨床療效，如美國加利福尼亞州Omada Health公司開發的基于網絡的糖尿病預防系統；2)管理疾病，即指導疾病確診后的患者對影響病情演進的條件和因素進行自我管理，以實現控制病情、降低并發癥或者減少副作用的數字化治療手段，如美國馬里蘭州哥倫比亞的Welldoc公司開發的BlueStar APP[8]以管理和降低患者血糖；3)治療疾病，即為消除疾病、恢復健康而向患者提供的數字化形式的虛擬藥物，如Pear Therapeutics公司治療藥物成癮癥的reSET[9]等。當前，全球DTx行業尚處于發展初期，目前通過監管審批的創新產品數量較少，市場規模相對傳統藥物較小。經過2020年全球新冠肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)疫情的持續催化，DTx行業整體展現出良好的發展態勢。

1 全球數字療法DTx行業發展態勢

1.1 DTx行業進入快速發展階段

作為數字醫療的細分領域，DTx在現有傳統的藥物治療、非藥物治療(手術、放射和物理治療)及心理行為治療方法外，提供了一種全新的治療方式，無疑給眾多患者帶來了健康的福音。近年來，受醫療健康市場推動，DTx產品研發的廣度和速度迅速擴大，預計在未來幾年將呈指數級增長，引發眾多跨國公司競相布局，市場投融資愈加頻繁，初創公司快速涌現。據Research And Markets發布的最新報告《Digital Therapeutics Global Market Report 2021: COVID-19 Implications and Growth》顯示，全球DTx市場有望從2020年的35.3億美元增長到2021的42.0億美元，復合增長率19%。預計2025年全球市場規模將達到 106.2 億美元，年復合增長率為 26.1%(圖1)[10]。

圖1 2019—2025年全球數字療法市場規模及預測(E代表預測值)

1.2 全球各國競相布局DTx行業

縱觀全球數字療法的發展脈絡，最初研發力量主要集中在學術界和科技公司，而DTx可與藥物配合使用的自然屬性及其數字化特點，激發了初創型醫藥公司和數字技術企業的濃厚興趣。成立于1995年的瑞典公司Orexo和2001年的美國企業Proteus Digital Health深耕DTx二十余載，引領行業創新發展，帶動一批數字療法公司的成長和壯大，形成推出了眾多創新產品上市銷售。憑借DTx產品，Hinge Health、Biofourmis、Omada Health、Livongo、Dreem、Pear Therapeutics、One Drop、Click Therapeutics、GAIA Agora、Akili Interactive Labs、Big Health、Propeller Health、Welldoc、Takeda Pharmaceutical(武田制藥)等歐美日數字療法企業成為行業明星，而尚醫、智云健康、微脈、妙健康、望里科技、良醫匯、健海科技、數愈醫療科技等一批中國創新型企業競相加入“國際數字療法聯盟DTA認證會員”，以期搶占國內外數字療法新賽道。

隨著一票制、藥品集中帶量采購、疾病診斷相關組(Diagnosis Related Groups，DRG)和按病種分值付費(Diagnosis-Intervention Packet，DIP)醫保支付方式改革等醫改政策的深入實施，加之跨國藥企原研藥專利集中到期，傳統藥企面臨核心競爭力不足的挑戰，加快擁抱數字療法成為諸多制藥企業新的創新發力點。鑒于數字療法屬于多學科、多專業、多領域深度融合的新興領域，通過與DTx科技企業合作成為眾多制藥大企業布局DTx的重要手段。據健康屆研究院統計，2021年度全球制藥企業排名前10的藥企(Roche、Johnson & Johnson、Pfizer、NOVARTIS、Merck、GlaxoSmithKline、AbbVie、Sanofi、Takeda)已與超過80家全球數字療法領域企業/機構建立了不同程度的合作關系(包括投資、并購)，并在超過22個細分疾病領域進行了數字療法相關業務布局[11]。

1.3 臨床試驗呈現持續增長的態勢

臨床試驗是DTx產品從研發邁向市場應用的關鍵環節。通過對ClinicalTrials. gov數據庫進行高級檢索，時間截至2021年12月31日，共有1 072項包含“digital”或“digital therapeutic”的臨床研究項目。經人工逐條篩選確認，最終得到DTx相關試驗435項。從全球臨床研究年度趨勢可知，DTx臨床試驗注冊量主要由學術界發起，2010—2015年間增長緩慢，2016—2021年間增長迅速，年復合增長率達43.1%(如圖2所示)。從主要推動力來看，學術界主導推動的臨床試驗數量占比71.2%，企業界主導推動的臨床試驗數量占比28.8%。

圖2 數字療法臨床試驗年度趨勢

從排名前10的疾病領域看，精神疾病領域臨床試驗數量位居首位，占比達37.5%，內分泌與代謝疾病以12.4%的占比緊隨其后。其他疾病領域占比均在10%以下，分別為：神經系統疾病(8.3%)、癌癥(7.8%)、呼吸系統疾病(5.3%)、骨科與肌肉疾病(5.3%)、心血管病(5.7%)、疼痛(4.4%)、傳染病(1.8%)、消化系統疾病(1.8%)(如圖3所示，來源：ClinicalTrials. Gov/ CN-HEALTHCARE[11])，表明DTx對于精神類疾病是市場需求最大的，其余疾病還有待進一步研究和開發。

圖3 數字療法臨床試驗研究領域分布

1.4 產品研發及監管挑戰依然存在

相比普通藥物或醫療器械，DTx產品研發更具備挑戰性。傳統藥物靶點是藥物與基因位點、受體、酶、離子通道等生物大分子作用的結合位點，迄今，已發現的藥物靶點總數約500個[12]。而數字療法產品研發，同樣借鑒生物醫藥的“靶點”概念，通過基礎的醫學原理底層邏輯去有效干預疾病發展過程中決定人體健康的關鍵因素或物質，進而改變疾病演進的過程。這些關鍵因素或物質就是數字療法的靶點，如糖尿病數字療法的靶點是糖化血紅蛋白(Glycated Hemoglobin A 1c，HbA1c)，注意力缺陷數字療法的靶點就是多巴胺(如表1所示)。因此，DTx產品研發之前，有3個方面困難需要克服：1)一二級適應癥分類是否精確、靶點是否明確，如無靶點需要用AI技術在復雜的場景下針對不同的病人的狀態和認知行為治療的交互中找到“靶點”；2)是否有充分且明確的醫學原理和證據支撐靶點的干預通路；3)是否能通過數字化干預方式間接影響目標靶點，進而改變疾病演化進程，并且需要考慮網絡和數據安全、個人隱私及有效性[12]。

與傳統藥物二元化研發路徑不同，DTx涉及交叉學科領域，不僅需要精神心理專家的理論和實踐經驗，更需要人工智能專家在軟件和產品開發、臨床試驗設計、質量管理系統、設備監管、網絡信息安全等方面以端對端和跨職能協作方式來完成產品研發。此外，類似于傳統藥物，DTx產品同樣需要設計“數字化活性成分”和“數字化輔佐劑”等特定成分，其中“數字化活性成分”主要負責臨床治療療效，“數字化輔佐劑”則包括虛擬助手、自然語言處理系統、數字化激勵系統、數字化藥品提示，與醫生和其他患者交流，記載臨床診療信息等一些支撐信息，旨在有限的時間內使患者獲得最佳體驗和最佳療效[13]。

監管合規是最復雜的部分，需要提前考慮不斷完善的各國監管審批政策體系。政府主管部門根據安全性、有效性、數據隱私及網絡安全等因素綜合決定DTx為處方藥、非處方藥，抑或是兩者組合體。據統計，全球監管機構對DTx的監管審批基于五大原則：1)安全性，審查患者生命安全是否能夠得到持續的保障，這是所有DTx產品的核心；2)有效性，評估產品是否長期有效，從軟件程序本身出發證明能夠提供完整的測試、高質量的療效和產品；3)滿足感，在臨床上是否能夠持續滿足患者預防、管理和治療等方面的需求；4)數據隱私及網絡安全，產品交付使用能否持續保障患者個人或家庭的數據隱私以及網絡安全的風控機制是否健全；5)文化和教育背景，產品是否合理掌握了全球主要國家/地區的文化背景，使用過程中能否正確區分患者教育背景，因人而異地提供精準的使用教程或引導用語[14]。

表1 數字療法的主要靶點

2 全球主要國家DTx監管政策探析

政策法規是數字療法DTx從研究走向市場應用的先決條件[15]。從英國FDA推動創新監管模式(Pre-Cert for Software Pilot Program)到德國建立DiGA(Digitale Gesundheitsanwendungen，數字健康應用程序)目錄，DTx逐漸在醫療健康生態系統中找到自己的位置。近年來，受全球市場需求端影響以及主要國家監管審批政策的優化調整，DTx行業重點企業競相推出覆蓋多樣化的慢性疾病和精神類病癥的創新產品。可以預見，未來將有更多國家針對DTx產品的態度從保守轉向開放，積極制定和實施相關發展戰略、政策及優化完善監管流程，以應對DTx行業的蓬勃興起。

2.1 美國

在推動數字療法產品創新和加強審批、監管等方面，FDA首先在頂層設計方面組建了數字健康卓越中心(Digital Health Center of Excellence，DHCoE)，隸屬于FDA設備和放射健康中心(Center for Devices and Radiological Health，CDRH)，旨在加強數字醫療的監管工作；其次先后發布了數字健康應用、醫療器械數據系統、通用健康產品、多功能產品、醫療器械附件、臨床決策支持軟件等指南，以明確監管主體和范圍。

在數字醫療應用遵循規范方面，FDA于2017年7月發布數字健康創新行動計劃(Digital Health Innovation Action Plan，DHIAP)，正式公布《移動醫療應用指導最終版》，標志著美國移動醫療形成了相對成熟的依循規范，奠定了未來數字醫療發展的基礎。該計劃還對醫療人工智能(Artificial Intelligence，AI)產品實施低門檻制度(將部分3類醫療AI產品降為2類產品進行審批)，以此加快審批速度。同年9月，全球首款DTx產品通過FDA批準，隨后，FDA又調整了部分政策，為更多數字療法產品開拓了新通道。

在數字健康軟件預認證計劃方面，FDA于2019年1月宣布開展軟件預認證試點項目(Pre-Cert for Software Pilot Program)。該項目的實施很好地滿足了應用軟件更新迅速的要求，企業可以在不必提交審核申請的前提下，對產品進行小范圍的調整，以確保在大的監管體系下，DTx產品審批的靈活性、安全性和有效性3個方面標準得到有效平衡。此外，為應對新冠疫情出現的心理疾病，美國衛生與公眾服務部(United States Department of Health and Human Services，HHS)與FDA聯合發布了《用于在新冠疫情期間心理疾病治療的數字健康設備的強制政策》，特別提出要取消對有關心理健康低風險軟件工具的要求，涉及報告更正和刪除、注冊和上市等有關內容。政策的推出極大程度上方便了DTx為處于疫情下的人們提供特殊服務。

在具體注冊審批方面，FDA基本依據產品的標準進行分類。對于安全性高的DTx產品實行基礎管控，產品可被豁免510(K)認證，僅需向FDA登記備案即可上市銷售，被視為Ⅰ類醫療器械。而大部分DTx受到特殊管控，將根據產品是否能匹配到類似的已上市醫療器械進行實質性等同認證，需要申請510(K)認證(有可對比的上市產品)或者De Novo認證(無可對比的上市產品)，被視為Ⅱ類醫療器械。還有部分產品出于安全性考慮，在獲批510(K)或De Novo認證后，還需獲得上市前許可(Premarket Approval，PMA)才可能在市場銷售，被視為Ⅲ類醫療器械。截至2021年12月底，超過40個DTx產品獲得美國FDA批準并上市。

2.2 歐盟(德國)

近年來，歐盟積極搶抓數字醫療器械創新發展機遇，于2017年將醫療器械指令上升到法律層面，并頒布有關體外診斷醫療器械的法案。2018 年 5 月又修訂并實施了《通用數據保護條例》(General Data Protection Regulation，GDPR)，為數據保護和利用奠定了堅實的基礎。

作為歐盟成員國之一的德國率先為數字療法提供了詳盡的審批指南，并提供專門快速審批渠道。此外，還首創了數字療法產品報銷途徑，在推動DTx走入千家萬戶方面作出表率。2019年12月，德國政府頒布了《數字醫療法案》(Digitale Versorgung Gesetz，DVG)，在全球創新DTx產品報銷途徑，正式授予德國醫生為患者開具應用軟件處方，并采用與傳統治療相似的方式，為患者提供了極大的便利。該法案成為了后來德國數字療法審批的法律基礎，標志著德國針對患者的“處方APP”被納入醫療保健系統。

為了更加符合數字健康應用程序(DiGA)本身的特點，德國聯邦衛生部在補充法律條例《數字衛生應用條例》(Digitale-Gesundheitsanwendungen-Verordnung，DiGAV)中對申請流程、DiGA要求及DiGA目錄都作出新規定。明確將DiGA作為數字醫療的一部分來看待，促使DiGA開發商與德國不斷發展的全國性電子健康基礎架構并行。德國聯邦藥品和醫療器械管理局(Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte，BfArM)依據《德國社會法典第五編：法定健康保險》的規定為DiGA審批提供相應指南，設計了快速審批流程，并通過德國聯邦衛生部對這一程序的細節進行了規范。

相比其他國家的審批制度，德國DiGA快速審批程序具有全面、快速和專業的特點。一旦相應的軟件應用通過BfArM的審批，成為法定DiGA并進入DiGA目錄，則該DiGA即可由醫保認證醫生為適應癥患者開具，并由醫保報銷支付。截至2021年12月底，德國已有超過20個DiGA獲得批準上市。

2.3 中國

相比美國、歐盟健全的審批流程及寬松的市場準入環境，中國DTx尚處于起步階段，有關政策法規正在不斷優化完善中。早在2017年12月，國家藥品監督管理局(NMPA)發布的《移動醫療器械注冊技術審查指導原則》中，明確了所有用于患者預防、管理和治療的移動醫療獨立軟件或軟件+硬件都屬于醫療器械，但未進一步指出其監管范圍和具體要求。目前，中國DTx類似產品的監管和注冊主要涉及《醫療器械分類目錄》的藥物計算軟件(分類編碼21-04-01)和康復訓練軟件(分類編碼21-06-01)，技術審評方面，DTx產品需要滿足數字醫療相關監管要求。

在具體注冊審批方面，主要根據醫療器械軟件的相關政策和流程開展。相關產品遵循規范有《醫療器械監督管理條例》《醫療器械注冊管理辦法》《境內醫療器械注冊審批操作規范》《醫療器械臨床評價技術指導原則》和《醫療器械生產監督管理辦法》，具體操作主要依據《醫療器械軟件注冊技術審查指導原則》和《移動醫療器械注冊技術審查指導原則》。2020年11月，NMPA批準了國內首款DTx產品——術康APP，作為處方由醫生為患者直接開具，揭開了中國DTx行業新篇章，定義了產業發展新賽道。

截至2021年12月底，中國藥品監督管理部門共審批通過24款DTx相關產品，其中治療視覺相關疾病的產品占比最大，達到50%(12款)，其次是認知功能治療類產品。此外除百深(被武田收購)重組人凝血因子 VIII劑量計算軟件(第3類醫療器械注冊證)外，其余全部為第2類醫療器械注冊(如表2所示)。可以看出，自2020年起，國內注冊審批開始加速，已累計獲批22款產品，行業關于DTx的醫療器械注冊認證的熱情逐漸高漲。

表2 我國數字療法產品獲批情況(截至2022年2月)

表2 (續)

2.4 其他國家

除美國、德國、中國外，世界多個國家針對數字療法產品都提出了明確的監管機構和審批流程及要求。2017年日本政府引入創新醫療器械有條件批準制度，這對于建立風險后關系計劃和獲得上市后的臨床證據具有重要意義，2020年韓國制定了DTx產品規范指南。英國、法國、澳大利亞、新加坡等發達國家都相繼發布了符合地區實際的管理規范(如表3所示)，旨在進一步促進本國DTx行業持續健康發展，為當地乃至世界慢性和精神類疾病預防、管理和治療提供高質量的產品及健康服務。

表3 其他國家數字療法監管及審批政策(截至2021年12月)

3 數字療法DTx面臨的機遇與挑戰

過去10年中，智能設備的計算能力、可訪問性和連接性發生了顯著變化，創造了一個新的工業和社會環境。數字健康解決方案可以顯著改變醫療保健的提供方式，增加獲得治療的機會，降低醫療成本，通過更好的管理提高護理的安全性和質量，并加深對改善患者服務的理解[16]。與傳統藥物搭配使用，將對藥企研發、生產、營銷方式帶來巨大變革，加快推動醫療數字化發展。

據美國疾病預防控制中心最新統計報告顯示，2020年美國糖尿病患者達3 420萬，占美國人口的10.5%，其中成年人高血壓患者突破1.08億，患病率高達45%；哮喘患者約5 150萬，哮喘患病率超過7.5%，而精神障礙患病率高達20.6%。據國家衛生健康委數據統計，2021年中國糖尿病患病人數約為1.368億，同比增長2.8%，是美國2020年的4倍。中美兩國面臨的居民健康問題與挑戰，在世界其他國家同樣存在，雖然近幾十年關于糖尿病、高血壓、哮喘等慢性病和精神類疾病的治療藥物和干預手段不斷豐富，但患者的實際療效并未得到大幅提升[17]。數字療法作為全新概念的醫療方法或健康解決方案，通過數字化手段將現有成熟的醫學原理、醫學指南或標準治療方案轉為以應用軟件為驅動的干預措施，可有效提高糖尿病、高血壓、哮喘等無法通過藥物得到根治的典型慢性病患者管理的依從性和可及性[17]，是突破傳統藥物治療局限性的創新方法，也是安全有效便捷的預防、管理和治療手段，有望引爆出醫療器械一片新的藍海市場。

雖然數字療法的發展前景非常廣闊，但同時也面臨一些挑戰，主要包括以下幾方面：1)理論基礎仍不完善。受限于底層醫學原理，適用于數字療法的適應癥范圍依然較小；2)臨床效果仍不夠顯著。除了一些精神、神經類疾病外，提高的臨床療效還不夠顯著；3)商業化模式仍在培育之中。縱然各國企業采用不同的商業模式，目前為止，供給端、消費端之間的利益機制還不夠明確；4)由于專利保護缺失，易產生激烈競爭。由于軟件迭代的屬性，專利技術并不是DTx的核心技術壁壘，風口下相關企業蜂擁而上，同質化產品容易泛濫，造成“劣幣驅逐良幣”的市場亂象；5)醫生與患者接受程度較低，目前，DTx還屬于新鮮事物，絕大多數醫生與患者接觸較少，還需要政府的引導宣傳和市場的培育[18-19]。與此同時，對患者在長期使用過程中暴露出來的缺乏心理認同感、缺乏足夠的反饋、激勵和監督及難以長期堅持等突出問題也將DTx推向輿論前沿。不可否認，任何一款經過長期臨床試驗和監管機構審查、批準或認證的DTx產品，都是對于傳統治療手段的補充和優化，將為患者、醫療服務提供方、支付方、藥械企業帶來重大價值，產生積極的社會效益。

4 未來展望及建議

DTx作為一種新興的治療方法，為慢性病和其他疑難雜癥治療提出了新的探索方向，有望為醫療保健系統提供更多個性化、定制化的醫療服務，重塑全球醫藥市場發展格局。然而由于有效性、安全性、數據隱私和網絡安全等關鍵制約因素，全球主要國家醫療監管機構普遍對DTx采取了包容、謹慎、嚴格的態度，以保證持續的臨床療效和廣泛的市場接納度。以數字科技最大程度賦能醫療服務，為患者提供全生命周期的健康管理，同時打通商業化流程，多方邊界效益最大化，是未來數字療法領域亟待突破的方向。因此，數字療法企業、醫療衛生系統、供應方、消費者、醫生、制藥公司、政府和患者在內的所有利益相關者需就DTx監管使用規范達成一致，匯聚合力，營造良好的產業發展生態。

為加快推動我國數字療法DTx持續健康發展，結合行業發展態勢及主要國家監管政策體系，針對政府機構、研發單位、生態環境3個層面，提出如下建議。

1)加大DTx的整體支持和投入，明確DTx監管規范，促進行業快速發展。當前，我國關于軟件類產品上市后的監管仍是一片空白，如何進一步保持有效性是政府主管部門和開發企業需要共同面對的關鍵問題。因此，建議國家主管部門取百家之所長，借鑒美國、歐盟(德國)監管審批規范好的經驗做法，加大DTx的整體支持和投入，研究制定DTx行業法律法規，出臺產品目錄指南和明確分類界定，強化DTx安全性、有效性、數據隱私及網絡安全等要素監管，規范注冊審批流程，完善DTx上市產品與傳統藥物類似的醫保制度，做好產品示范推廣和使用，推動更多慢性病及精神、神經類疾病患者以實惠、便捷的方式享受高質量的數字化產品。

2)強化相關疾病機理研究，聚力實現底層應用技術突破，努力開發更多高質量上市產品。一方面，建議國家科技主管部門加大對糖尿病、高血壓、哮喘等無法通過藥物得到根治的典型慢性病及精神心理類疾病重大研發專項支持，深化基礎研究舉國體制改革，創新科研項目企業牽頭機制，推動DTx企業與醫療機構、高校、科研院所等開展廣泛和深入的合作，持續推動更多顛覆性發現和成果問世。另一方面，數字療法的本質是產品和服務的數字化，應充分發揮學術界和企業界多學科交叉優勢，重點圍繞數據積累、算法優化、常模迭代等方面不斷打磨，聯合推動底層應用技術不斷向前發展，同時創新DTx產品形態和療效保障體系，建立健全行業技術標準、專家共識、臨床指南等，凝聚共識與合力，以期更好地服務臨床患者。

3)加大專業技術人才培育力度，做好典型產品推廣，營造良好生態環境。DTx作為新興交叉行業，在如火如荼的發展態勢下，一方面需要掌握復雜的醫學原理和知識的醫學人才，另一方面也需要精通疾病機理和軟件設計、訓練的專業復合型人才，這對人才培育提出更高的要求和質量。建議相關高校院所加大醫學與軟件工程學科等交叉背景人才的培養和實訓力度，醫院等醫療機構宜做好DTx研發、應用和管理等專業知識的普及和推廣，全方位提高醫學生、軟件人才和醫生等多方面專業人才的認知程度，促進更多人才進入DTx新市場。此外，發揮行業協會和醫療機構的專業、普惠優勢，架起企業產品患者三方的溝通橋梁，先期選擇一些安全性高、療效好、見效快的DTx產品，在一些傳統藥物無法根治或見效慢的相關適應癥領域開展普惠性的宣傳推廣，做靚產品口碑，樹立企業良好形象，由點對點向點對面逐級突破。在示范使用的同時，做好患者數據隱私和網絡安全的保障，以安全的數據搜集—分析—反饋改進產品體驗，推動DTx行業市場持續健康發展。