二氧化碳作為C1合成子參與的手性雜環化合物的不對稱催化合成研究

趙智鵬,孫 瑩,高小童,周 鋒,3

（1.華東師范大學 化學與分子工程學院 上海市綠色化學與化工過程綠色化重點實驗室,上海 200062;2.重慶科技學院 化學化工學院,重慶 401331;3.崇明生態研究院,上海 202162）

0 引 言

二氧化碳是常見的溫室氣體之一,同時也是碳循環的重要組成部分,是自然界分布最廣、儲量最豐富的可再生C1資源,具有廉價易得且無毒無害等優點.通過化學轉化方法固定二氧化碳,不僅可以提供豐富的基礎化學品和能源產品,同時也是實現二氧化碳減排的一條重要途徑.何鳴元、孫予罕和韓布興等在提出“綠色碳科學”這一概念時,明確指出“將二氧化碳化學轉化為能源產品和化學品是合理利用碳資源、實現碳循環的重要途徑,解決相關科學和技術問題是綠色碳科學的重要內容”[1-4].因此,從綠色化學和可持續發展的角度考慮,二氧化碳的化學轉化和利用具有重要意義.

目前已經發展出了一系列化學固定二氧化碳的新合成方法,實現了20多種利用二氧化碳為起始原料的化學反應,而且我國在該領域做出了突出貢獻[5-8].盡管如此,目前利用二氧化碳作為C1合成子,不對稱催化合成手性化合物的研究才剛剛起步[9-12].該方面研究不僅可以為手性羧酸、碳酸酯等重要手性化合物提供一種高效的合成方法,同時也可以用來制備手性聚碳酸酯等手性功能材料,進而提升原有材料的性能.還有利于探索二氧化碳活化的新途徑,發展更多的反應類型.因此,具有重要的理論意義與實際應用價值.

另外,手性雜環廣泛存在于藥物和生物活性分子中,且其一對對映異構體可能在生物活性上存在較大差異.例如,用于抑制妊娠反應的藥物(R)-沙利度胺,其(S)-構型具有致畸作用,導致了19世紀三大藥物災難之一的“反應?！笔录?鑒于雜環化合物在藥物研發中的重要性,發展以二氧化碳為合成子的快捷精準且綠色高效的直接構建手性雜環化合物的方法受到了廣泛關注.經過近年來的研究,已經發展了一些合成手性五元、六元環碳酸酯,氨基甲酸酯及手性內酯的方法(圖1),下文對相關研究工作進行簡要介紹.

圖1 二氧化碳作為碳一合成子參與的不對稱催化反應Fig.1 Catalytic asymmetric reaction with CO2 as the C1 synthon

1 手性環碳酸酯的合成

利用二氧化碳作為C1合成子,可以通過形成碳-氧鍵的方式得到碳酸酯類化合物.其中,環碳酸酯具有極性大、沸點高以及良好的溶解性和生物降解性等優異的物理化學性質,常用作聚碳酸酯或其他聚合物的單體、鋰離子電池的電解液、藥物和精細化工品的中間體等,同時也是實現二氧化碳資源化利用最具工業應用前景的方式之一[13].目前,從炔丙醇衍生物、環氧丙烷或者高烯丙醇等簡單原料出發,通過手性金屬或有機小分子催化來實現化學固定二氧化碳合成手性環碳酸酯,均取得了重要的研究成果.

早在2003年,Yoshida等使用BINAP/Pd2(dba)3絡合物作為催化劑,發展了碳酸酯取代的炔丙醇1與二氧化碳的不對稱羧化環化反應,以高達94%的產率和93%的ee(enantiomeric excess)值實現了環碳酸酯2的高立體選擇性合成[14].作者認為可能的反應機理是:手性鈀催化劑首先和炔丙基碳酸酯1發生脫羧反應生成聯烯基鈀,進而在苯酚作用下得到π-烯丙基鈀,其重新捕獲二氧化碳得到中間體Ⅰ,隨后經分子內環化反應,得到手性環碳酸酯2.需要說明的是,盡管整個反應歷程無需額外的二氧化碳,但作者發現在二氧化碳氛圍下反應能取得更高的產率.作者在研究過程中發現羥基-α位取代的烷基鏈越長或取代基體積越大,反應的對映選擇性越高,這可能是由于位阻基團的存在能拉近親核位點與手性源的距離所致(圖2).

圖2 不對稱羧化環化反應合成手性五元環碳酸酯Fig.2 Enantioselective carboxylative cyclization to chiral five-membered cyclic carbonates

2010年,Yamada等利用去對稱化策略,從二氧化碳和具有對稱結構的雙炔丙醇3出發,利用手性銀催化的去對稱化羧化環化反應,實現了含炔基取代的手性環碳酸酯5的合成[15].通過手性席夫堿4a/AgOAc配合物對炔烴進行配位活化的同時提供手性環境,在低溫及10 atm二氧化碳氛圍下,反應能以58%～99%的收率及47%～93%的對映選擇性獲得Z式構型的產物5(圖3).但該反應的時間較長,且部分底物僅取得中等ee值,仍有較大提升空間.

圖3 去對稱化羧化環化反應合成手性五元環碳酸酯Fig.3 Desymmetric carboxylative cyclization to chiral five-membered cyclic carbonates

除了去對稱化策略,利用動力學拆分的方法來研究外消旋炔丙醇與二氧化碳的羧化環化反應也得到了發展.2019年,施敏等發展了一系列新型氨基酸衍生的,具有大位阻和高度親核性的雙功能叔膦催化劑[16].在此基礎上,利用動力學拆分的策略,成功實現了靛紅衍生的炔丙醇6和二氧化碳的羧化環化反應,以中等到良好的產率和優秀的對映選擇性得到了一系列手性螺碳酸酯8和光學活性的炔丙醇(R)-6,反應的選擇性因子s值高達38.6(圖4).反應有非常好的底物普適性,且可在溫和條件下進行.

圖4 氧化吲哚衍生炔丙醇的羧化環化反應Fig.4 Carboxylative cyclization of oxindole-based propargyl alcohols

同年,周劍和周鋒團隊基于Yamada發展的催化體系,利用席夫堿配體4b/AgOAc配合物實現了常溫常壓下的1-茚酮衍生的炔丙醇9與二氧化碳的不對稱羧化環化反應[17].在溫和反應條件下,能夠以中等的收率和中等的對映選擇性,同時獲得光學活性的炔丙醇(S)-9和手性環狀碳酸酯10.非環狀炔丙醇雖能順利進行反應,但立體選擇性控制較差(圖5).

圖5 茚酮衍生炔丙醇的羧化環化反應Fig.5 Carboxylative cyclization of indanone-based propargyl alcohols

從環氧化合物與二氧化碳出發,通過手性Lewis酸活化環氧,親核試劑作共催化劑促進開環,現場生成的氧負離子與二氧化碳發生親核進攻進而關環,也可實現手性五元環碳酸酯類化合物的高效構建.2012年,呂小兵等使用聯萘骨架衍生的手性(salen)CoX絡合物11作催化劑,季銨鹽PPNDNP作共催化劑,通過動力學拆分策略實現了如圖6所示的不對稱環加成反應,環碳酸酯產物PC可以最高97%的對映選擇性獲得.其中,季銨鹽的種類及用量對反應結果有顯著影響,當陽離子體積越大、陰離子離去性越差,則更有利于反應的立體選擇性控制.同時,在季銨鹽大大過量的情況下,可順利得到熱力學較穩定的手性環狀碳酸酯PC;而與催化劑等當量時,只能得到手性聚碳酸酯產物PPC[18-20].

圖6 二氧化碳參與的不對稱環加成反應合成手性五元環碳酸酯Fig.6 Enantioselective cycloaddition of propylene oxide (PO)with CO2

若利用不對稱環氧化反應來現場產生手性環氧化合物,再結合與二氧化碳的環加成反應,發展不對稱催化串聯反應,即可實現從簡單烯烴出發來構建手性五元環碳酸酯化合物.由于二氧化碳并不直接參與立體選擇性控制步驟,此類反應往往能夠取得較好的結果.2015年,段春迎等率先利用該策略發展了二氧化碳、芳基乙烯12及過氧叔丁醇的不對稱環氧化-環加成串聯反應[21],在0.1 mol%的ZnW-PYI作催化劑、50℃及5 atm二氧化碳條件下,以25%～92%的產率及55%～80%的對映選擇性獲得目標產物13.需要指出的是,ZnW-PYI多相手性催化劑不僅能實現高效、高立體選擇性的不對稱環氧化反應,其胺基部分也能有效固定活化二氧化碳.在催化活性基本不變的情況下,ZnW-PYI可重復使用3次(圖7).

圖7 不對稱環氧化-環加成串聯反應合成手性五元環碳酸酯Fig.7 Asymmetric epoxidation-cycloaddition tandem reaction to cyclic carbonates

二氧化碳參與的手性六元環碳酸酯的合成也有了顯著的進展.例如,2015年,Johnston等報道了首例高烯丙醇14、二氧化碳與N-碘代丁二酰亞胺(N-iodosuccinimide,NIS)的三組分不對稱催化反應.通過使用5 mol%的吡咯烷取代的雙脒類化合物15a與HNTf2形成的Br?nsted酸/堿雙功能催化劑,在–20℃及常壓二氧化碳條件下,產物16的收率及對映選擇性最高分別可達99%及95%[22].需要指出的是,Br?nsted酸/堿雙功能催化劑對反應具有重要作用,不僅能夠促進醇羥基對二氧化碳的親核進攻生成相應的碳酸中間體,同時還能與碳酸負離子通過氫鍵作用來提供手性環境,實現反應的不對稱誘導.對于烷基取代底物僅能取得良好的收率和對映選擇性,仍具有一定的提升空間(圖8).

圖8 不對稱環化反應合成手性六元環碳酸酯Fig.8 Enantioselective cyclization to chiral six-membered cyclic carbonates

2 手性環狀氨基甲酸酯的合成

氨基甲酸酯是很多天然產物和生物活性分子的基本結構單元,在醫藥、農藥和有機合成等領域具有廣泛用途.近年來,利用二氧化碳代替高毒性的光氣或異氰酸酯等來合成氨基甲酸酯類化合物,得到了廣泛的關注.利用二氧化碳容易和氮原子作用形成親核性的氨基甲酸根陰離子這一性質,進一步和不同類型的親電物種反應,可以方便地實現各種環狀或鏈狀氨基甲酸酯的合成.目前,相應不對稱催化反應的研究也得到了發展,為手性五元環狀惡唑烷酮或六元環狀惡嗪酮類化合物的高選擇合成提供了新的綠色途徑.

2017年,周劍、周鋒團隊首次從簡單醛、芳香胺、端炔及二氧化碳出發,利用手性銅催化的A3偶聯和銀催化的羧化環化串聯反應,以高達99%的產率和96%的ee值實現了手性2-惡唑烷酮22的高立體選擇性合成[23].需指出的是,利用新發展的吡啶C4位具有大位阻基團的PYBOX配體20,首次實現了均相體系下的手性二價銅催化的不對稱A3偶聯反應,并將炔烴的用量從文獻通常采用的1.5當量降低到1.0當量,為串聯反應的實現奠定了基礎.利用苯甲酸銀/二苯基胍催化體系,首次實現了N-芳基炔丙胺的羧化環化反應,并有效抑制氫芳化副反應.第一步反應中的PYBOX配體20和銅鹽會大大促進第二步羧化環化反應的進行,是一例罕見的廢棄物促進的串聯反應.反應具有很好的底物普適性,對于烷基取代炔烴同樣可以取得優秀的對映選擇性,盡管產率有待進一步提高(圖9).

在此工作基礎上,周劍和周鋒團隊進一步發展了不對稱氫轉移-羧化環化串聯反應,從二氧化碳和炔基酮亞胺23等簡單原料出發,成功實現了手性氟代烷基取代惡唑烷酮26的多樣性高立體選擇性合成[24].利用手性磷酸催化的不對稱轉移氫化反應,能夠高立體選擇性實現α-氟代烷基炔丙胺25的合成;進一步結合碳酸銀與二苯基胍催化的羧化環化反應,能夠以高達82%的產率和95%的ee值得到手性惡唑烷酮26.反應具有很好的兼容性,對于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基取代的酮亞胺均可以順利得到相應目標產物.所得手性惡唑烷酮通過氫化、水解等簡單操作可以順利轉化為β-氟代烷基取代β-氨基醇類化合物(圖10).

2019年,Johnston等基于前期工作基礎[22]對高烯丙胺27、NIS與二氧化碳三組分反應進行了研究,發現使用手性雙脒類催化劑15a,僅能以15%的收率及50%的對映選擇性獲得手性碘代1,3-惡嗪-2-酮產物28.考慮到氨基甲酸中間體相較于烷基碳酸中間體具有更弱的酸性,需要更強的Br?nsted堿性催化劑來克服反應的低活性以促進后續碳氧鍵的形成反應. 因此, 該研究通過對含不同取代基的雙脒類催化劑進行篩選, 發現當使用喹啉7號位甲氧基取代的15b與HNTf2所形成的雙功能催化劑時,反應能分別以最高85%的收率及95%的對映選擇性獲得手性碘代1,3-惡嗪-2-酮產物28[25]. 其中,90 ppm (1 ppm＝0.0001%)水及粉末狀的催化劑15b的使用是反應獲得可重復性的關鍵所在 (圖11) .

圖 9 不對稱A 3偶聯-羧化環化串聯反應Fig. 9 Asymmetric A 3 coupling-carboxylative cyclization tandem reaction

圖 10 不對稱氫轉移-羧化環化串聯反應Fig. 10 Asymmetric transfer hydrogenation-carboxylative cyclization tandem reaction

圖11 不對稱環化反應合成手性六元環氨基甲酸酯Fig.11 Enantioselective cyclization to chiral six-membered carbamates

3 手性內酯類化合物的合成

相較于二氧化碳參與的手性環狀碳酸酯或氨基甲酸酯的合成,利用二氧化碳參與的碳-碳鍵形成來合成手性內酯類化合物的研究仍處于起步階段,成功的例子屈指可數.2014年,Tanaka課題組使用H8-BINAP/[Rh(cod)2]BF4作為催化劑,實現了對稱雙炔29與二氧化碳的[2+2+2]的環加成反應[26],以65%的產率和20%的ee值合成了吡喃酮類化合物30.手性金屬絡合物選擇性地與炔烴進行配位是實現立體選擇性控制的關鍵步驟.研究也發現手性配體對反應具有顯著影響,使用大位阻的(R)-DTBM-segphos配體時反應不發生.但該反應僅有一個例子報道,且產率和對映選擇性均具有很大的提升空間(圖12).

圖12 不對稱[2+2+2]環加成反應合成手性內酯Fig.12 Enantioselective[2+2+2]cycloaddition to chiral lactones

4 結 論

基于手性金屬催化或有機小分子催化,以二氧化碳為合成子參與的手性雜環化合物的合成已經取得了一些研究成果,但仍處于起步階段.與其巨大的潛在應用價值相比,需要進行更多的探索.① 產物類型還十分有限.相關工作多集中于手性環碳酸酯的構建,針對手性環狀氨基甲酸酯的合成近年來也有成功的例子,但對于合成手性內酯的報道僅有一例,且立體選擇性仍有很大提升空間.② 需發展更多的反應類型.例如,相較于二氧化碳直接參與手性中心構建步驟,利用不對稱催化串聯反應,首先從結構簡單的原料出發在溫和條件下構建手性中心,進而發生后續的化學固定二氧化碳的反應,是利用二氧化碳作為C1合成子,來實現手性化合物不對稱催化合成的另一種有效途徑.由于二氧化碳并不參與反應中的立體選擇性控制步驟,因此有利于實現良好的立體選擇控制.現有例子已經證明了該策略的可行性,但仍待進一步發展.③ 仍需發展新的手性催化體系.盡管目前已發展出一些高效的手性催化劑,并成功實現了二氧化碳的不對稱催化轉化,但是對于部分反應而言產率和立體選擇性并不能同時取得理想的結果(如圖2、圖8、圖9和圖12所示實例).因此,進一步發展新型的手性催化體系,依然是該領域需要關注的關鍵科學問題.④二氧化碳參與的不對稱催化反應,在天然產物和藥物分子等高附加值化合物的全合成中的應用還有待開發.如前所述,環狀氨基甲酸酯等手性雜環是許多天然產物或生物活性分子的基本結構單元,但目前利用二氧化碳參與的不對稱催化反應作為關鍵步驟來實現的天然產物全合成的研究屈指可數[27-29].綜上所述,繼續探索二氧化碳參與的手性含氮雜環的合成仍然具有重要研究價值.