侖伐替尼聯合免疫檢查點抑制劑治療惡性腫瘤的臨床研究

惠 楊

(大連市友誼醫院 遼寧 大連 116201)

前言中國2020年原發性肝癌新增41萬例，死亡39.1萬例，發病率及死亡率分別占全國惡性腫瘤第5位，第3位。肝癌起病隱蔽，大部分患者初診時已處于中晚期，無法接受肝移植、肝切除、消融治療等根治性治療。因此，全身系統治療晚期肝癌成為人們關注的焦點。全身系統治療主要手段有：化療、分子靶向治療、免疫治療等。目前，PD-1/PD-L1抑制劑作為一種免疫靶向藥，在國內廣泛應用在肝細胞癌(HCC)的治療上，并展現出顯著的療效。同時研究發現，抗血管生成靶向藥物與ICIs之間存在協同作用，后續的臨床研究也證實了該聯合治療策略常常可以提高治療實體瘤的療效[1]。其中，小分子抗血管生成靶向藥物侖伐替尼(Lenvatinib)聯合帕博利珠單抗(Pembrolizumab)等PD-1/PD-L1抑制劑的組合，已經在多種實體瘤的研究中體現出良好的效果。此次研究目的是通過聯合使用侖伐替尼和PD-1抑制劑治療中晚期原發性肝癌，與索拉非尼觀察兩種方法的治療效果和不良反應情況，為臨床提供一種合理可靠的治療方式。現將詳細過程報道如下。

1 資料與方法

1.1基本資料：一般資料樣本取自2019年7月至2021年7月我院收治的60例確診中晚期原發性肝癌患者作為研究對象，隨機分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組患者中男性18例，女性12例，年齡44～81歲，平均年齡(61.5±3.6)歲。對照組患者中男性20例，女性10例，年齡46～83歲，平均年齡(62.5±4.3)歲。經統計學分析，兩組患者一般資料無統計學意義(P>0.05)。

1.2診斷標準：診斷原發性肝癌符合《原發性肝癌診療規范(2019年版)》的標準，分期標準符合BCLC的要求[2]。

1.3納入標準：①病理組織學或符合臨床診斷標準的原發性肝癌BCLC B和C期肝癌患者；②肝功能Child-Pugh A級或B級；③患者一般情況好，美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分0～2分；④骨髓和腎功能正常；⑤經腫瘤多學科會診不適合其他治療，患者自愿行SBRT序貫侖伐替尼治療，并簽署知情同意書。

1.4排除標準：①影像學檢查無法確定腫瘤邊界；②患者依從性差；③無法維持平臥位30～45min；④研究期間參加另一項試驗者；⑤既往有肝臟放射治療史或腹部放射治療史；⑥有效肝體積<700cm3。

1.5治療方法：觀察組給予侖伐替尼，口服，8mg/d(<60kg)，12mg/d(≥60kg)。每周期第1天靜脈滴注卡瑞利珠單抗200mg，每3周1次。對照組給予索拉非尼，口服，400mg/bid。

1.6觀察指標：(1)患者自接受治療起每2周接受1次電話隨訪。收集患者來院復診的影像學檢查結果，如腹部增強MRI/CT及胸部CT；(2)收集患者出現的不良反應癥狀及次數。

1.7療效評價：依據實體腫瘤評價標準(RECIST1.1)評價療效，分為完全緩解(CR：所有目標病灶均消失)、部分緩解(PR：目標病灶的直徑總和縮小≥30%)、疾病穩定(SD：目標病灶的直徑總和縮小<30%或增大<20%)、疾病進展(PD：目標病灶的直徑總和≥20%或出現新病灶)。療效評價指標：①ORR=(CR+PR)/總病例數×100%。②DCR=(CR+PR+SD)/總病例數×100%。

1.8統計學采取spss20.0對數據進行評分，計數資料用X2表示，計量資料采取(X+S)表示，P<0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1治療后，觀察組完全緩解2例(6.67%)，部分緩解8例(26.67%)，病情穩定12例(40.00%)，疾病進展8例(26.67%)。客觀緩解率33.33%，局部控制率73.33%。對照組完全緩解1例(3.33%)，部分緩解4例(13.33%)，疾病穩定10例(33.33%)，疾病進展15例(50.00%)，客觀緩解率16.67%，局部控制率50.00%。觀察組客觀緩解率高于對照組，差異有統計學意義(P<0．05)；觀察組疾病控制率高于對照組，差異有統計學意義(P<0．05)。見表1

表1 兩組的治療總有效率比較[N(%)]注：*P<0.05

2.2兩組患者出現不良反應的概率差異無統計學意義(P>0．05)。見表2

表2 兩組患者的不良反應的概率比較[N(%)]注：*P<0.05

3 討論

已知腫瘤血管生成對于腫瘤細胞的生長和轉移至關重要。侖伐替尼是多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，具備快速結合和相對慢的解離動力學特征。侖伐替尼通過與多種酪氨酸激酶胞內段的特定區域結合，抑制相應的信號通路包括VEGF和FGF信號通路以及其他受體(RET、PDGFRα和KIT等)，在多種腫瘤治療中表現出強大的抗血管生成活性。作為多激酶抑制劑，侖伐替尼能夠同時靶向多條信號通路，因而在一定程度上避免由信號通路代償性激活引起耐藥問題。基礎/轉化研究發現，侖伐替尼與ICIs之間存在協同作用。一項在小鼠肝癌模型中的研究發現，侖伐替尼具有免疫調節活性，在與抗PD-1抗體聯合治療時能夠發揮協同效應，增強其抗腫瘤活性[3]。臨床研究也證實了該聯合治療策略在實體瘤中的良好療效，多個PD-1抑制劑聯合侖伐替尼作為一線或二線治療方案，在不可切除、晚期或難治性腫瘤中的臨床試驗結果已經陸續發表，其中，在HCC、胃癌、子宮內膜癌以及腎細胞癌中的客觀緩解率(ORR)和無進展生存期(PFS)明顯優于PD-1抑制劑或侖伐替尼單藥[4]。因此，2021年侖伐替尼聯合帕博利珠單抗的聯合方案獲得美國FDA批準，用于一線治療晚期腎細胞癌患者和二線治療非MSI-H或dMMR的晚期子宮內膜癌[5]。截至目前，侖伐替尼與ICIs聯合治療的有效性和安全性至少已經在8種實體瘤中經過臨床試驗得以證實，充分顯示了此類抗血管生成分子靶向藥物與ICIs聯合治療擁有廣闊的應用前景。但是，同時也存在諸多的未知難題，例如，為何靶免聯合在不同組織、不同免疫系統中的療效存在明顯差異？靶免聯合時的用藥先后次序與療效的相關性如何？靶免聯合有哪些可靠的療效預測因子？靶免聯合存在哪些原發性或繼發性耐藥機制？另外，聯合用藥時可能引起一些不良反應的疊加，比如皮疹、肝功能異常和腹瀉等，如何精準判斷其原因并且進行有效地預防和治療？這些都是臨床上面臨的重要挑戰。因此，精準地選擇合適的患者或者治療階段、優化治療方案、進一步提高療效和減少毒副反應應該是下一步的努力方向，也需要深入研究和理解對侖伐替尼與ICIs聯合治療的機制。綜上所述，通過聯合使用侖伐替尼和PD-1抑制劑治療中晚期原發性肝癌，其治療效果更優良，而且不良反應無明顯增加，安全性較好，可以在臨床廣泛推廣。