中西醫(yī)結(jié)合治療骨轉(zhuǎn)移癌療效的Meta分析△

楊夢霞，毛昀，朱世杰，蘆殿榮#

1中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院腫瘤科，北京 100102

2北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029

3湖南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤血液科，長沙 410005

骨轉(zhuǎn)移常見于晚期惡性腫瘤患者，其產(chǎn)生的疼痛、脊髓壓迫、病理性骨折等一系列并發(fā)癥顯著降低了患者的生活質(zhì)量[1]。目前，臨床上主要以緩解患者疼痛、預(yù)防或延緩骨轉(zhuǎn)移為治療目標[2]。西醫(yī)多通過手術(shù)、放療、雙膦酸鹽類藥物延緩骨轉(zhuǎn)移，但總體療效欠佳，且不良反應(yīng)明顯[3]。臨床研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療骨轉(zhuǎn)移癌具有一定的臨床療效，但各研究的樣本量大小不一，缺乏一定的說服力，且可靠性尚未有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持[4]。本研究對中西醫(yī)結(jié)合治療骨轉(zhuǎn)移癌的臨床隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）進行系統(tǒng)評價，旨在探討中西醫(yī)結(jié)合治療骨轉(zhuǎn)移癌的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過計算機在英文數(shù)據(jù)庫Cochrane Library、PubMed、Embase和中文數(shù)據(jù)庫中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫中檢索中西醫(yī)聯(lián)合治療骨轉(zhuǎn)移癌的RCT，檢索時間為建庫至2020年11月。中文檢索詞為“中醫(yī)”“腫瘤”“骨轉(zhuǎn)移”，英文檢索詞為“traditional Chinese medicine”“tumour”“bone metastasis”。

1.2 文獻納入和排除標準

納入標準：①研究類型。中西醫(yī)聯(lián)合治療骨轉(zhuǎn)移癌的所有RCT，文種限定為中英文。②研究對象。所有腫瘤患者均通過病理或細胞學(xué)檢查確診，且骨轉(zhuǎn)移通過影像學(xué)檢查（如X線、CT、MRI等）確診。③干預(yù)措施。對照組采取西醫(yī)常規(guī)干預(yù)，觀察組采取西醫(yī)常規(guī)干預(yù)聯(lián)合中醫(yī)干預(yù)。④結(jié)局指標。a.骨轉(zhuǎn)移療效。完全緩解（complete response，CR），影像學(xué)檢查（如X線、CT、MRI等）未發(fā)現(xiàn)任何病灶，至少持續(xù)4周；部分緩解（partial response，PR），成骨性病灶密度較之前有減小的表現(xiàn)或溶骨性病灶的體積較之前有所縮小或再次出現(xiàn)鈣化的表現(xiàn)，至少持續(xù)4周。b.骨轉(zhuǎn)移癌痛緩解情況。顯效，治療后疼痛評分與治療前相比下降至少2個級差；有效，治療后疼痛評分與治療前相比下降1個級差。c.生活質(zhì)量。治療后卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分較治療前升高至少10分為有效。d.中醫(yī)證候臨床療效。以《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》為參考依據(jù)，治療后中醫(yī)證候積分較治療前下降至少30%為有效。e.活動能力改善情況。活動自如為0級，活動受限輕微但生活尚可自理為Ⅰ級，活動受限明顯且需要他人幫助為Ⅱ級，活動徹底受限且臥床不起為Ⅲ級。治療后活動能力較治療前改善≥2級為顯效，治療后活動能力較治療前改善1級為有效。排除標準：①結(jié)局指標評價標準不符合要求；②文獻重復(fù)發(fā)表。

1.3 文獻質(zhì)量評價與資料提取

兩名研究者分別按照上述標準獨立進行文獻和資料篩選及有效數(shù)據(jù)提取，如意見不一致，則由第3個專業(yè)人士決定是否納入。方法學(xué)質(zhì)量評價參考Cochrane手冊提供的風(fēng)險偏倚評估管理工具。資料提取包括各組隨機分配的病例數(shù)、干預(yù)措施、研究方法學(xué)質(zhì)量信息、結(jié)局指標等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用RevMan 5.3軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，針對二分類變量，以相對危險度（relative risk，RR）及95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）作為療效分析統(tǒng)計量。根據(jù)Chi2的P值和I2評估各研究間的異質(zhì)性，I2＜50%、P＞0.05時，表明各研究間不存在異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型；I2≥50%、P≤0.05時，表明各研究間存在異質(zhì)性，選擇隨機效應(yīng)模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究的基本特征

本研究初步篩選出2185篇文獻，剔除重復(fù)文獻后余1995篇，閱讀題目和摘要篩選出40篇，剔除非RCT 3篇，閱讀全文復(fù)篩后余37篇，剔除結(jié)局指標評價標準不符合要求者12篇，最終納入25篇文獻[2,4-27]。納入研究的基本特征，見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

最終納入的25項研究均對患者采取隨機分組，其中2項研究[5,23]根據(jù)就診及入院先后順序分組，12項研究[2,8,10,15,18-22,24,26-27]明確提出隨機分組方式為隨機數(shù)字表法，其余研究的隨機方法均未描述；所有研究均未提及是否有隱藏分配方案，是否對受試者、實施者、最終結(jié)果評價者施行盲法；所有研究均不存在不完整數(shù)據(jù)，均不清楚是否有選擇性報道和其他偏倚。對最終納入的25篇文獻開展方法學(xué)質(zhì)量評價，評估結(jié)果見圖1。

圖1 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 骨轉(zhuǎn)移療效 與西醫(yī)常規(guī)干預(yù)相比，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)能夠有效緩解惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移灶的骨質(zhì)破壞（RR=1.41，95%CI：1.21～1.64，P＜0.01）。（圖2）

圖2 骨轉(zhuǎn)移療效的Meta分析森林圖

2.3.2 骨轉(zhuǎn)移癌痛 與西醫(yī)常規(guī)干預(yù)相比，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)能夠有效緩解惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛（RR=1.56，95%CI：1.40～1.74，P＜0.01）。（圖3）

圖3 骨轉(zhuǎn)移癌痛的Meta分析森林圖

2.3.3 KPS評分 與西醫(yī)常規(guī)干預(yù)相比，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)能夠有效提高惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的KPS評分（RR=1.69，95%CI：1.51～1.89，P＜0.01）。（圖4）

圖4 KPS評分的Meta分析森林圖

2.3.4 中醫(yī)證候臨床療效 與西醫(yī)常規(guī)干預(yù)相比，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)能夠有效改善惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的中醫(yī)證候（RR=1.58，95%CI：1.39～1.80，P＜0.01）。（圖5）

圖5 中醫(yī)證候臨床療效的Meta分析森林圖

2.3.5 活動能力 與西醫(yī)常規(guī)干預(yù)相比，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)能夠有效改善惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者的活動能力（RR=1.32，95%CI：1.15～1.52，P＜0.01）。（圖6）

圖6 活動能力的Meta分析森林圖

3 討論

近年來，腫瘤的發(fā)病率逐年升高，患者的生存期有延長趨勢，惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)病率隨之升高，研究認為，約2/3的晚期惡性腫瘤患者會發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[28]。面對骨轉(zhuǎn)移癌的高發(fā)病率，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用唑來膦酸、帕米膦酸二鈉等雙膦酸鹽類藥物進行治療，但存在一系列不良反應(yīng)（如骨折風(fēng)險增加等），因此亟需尋找更合適的治療方案。研究顯示，對于晚期惡性腫瘤患者，常規(guī)西醫(yī)干預(yù)聯(lián)合中醫(yī)干預(yù)不僅能夠減輕不良反應(yīng)，取得較為滿意的臨床療效，還能夠改善患者的生活質(zhì)量，延長患者的生存期[29]。

本研究納入25個RCT，其中1篇為中藥外用途徑，1篇為中藥口服聯(lián)合穴位貼敷、針刺的中醫(yī)綜合療法，其余皆為中藥口服，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)在治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移方面更具有優(yōu)勢。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，納入的文獻中所用中藥大多歸腎經(jīng)，可能是由于“腎藏精，主骨生髓”，骨轉(zhuǎn)移必責(zé)之于骨，故聯(lián)合歸腎經(jīng)中藥治療可有效緩解骨轉(zhuǎn)移；且通過檢索原方成分發(fā)現(xiàn)，補骨脂、骨碎補和透骨草出現(xiàn)次數(shù)較多，這3味藥可通過腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）、ErbB、FOXO、磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）等信號通路發(fā)揮抗骨轉(zhuǎn)移作用，故常作為補腎類基礎(chǔ)固定組方用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療[30]。隨著骨轉(zhuǎn)移的緩解，骨轉(zhuǎn)移所致一系列并發(fā)癥如疼痛、骨折等也得以減輕，因此患者的KPS評分、中醫(yī)證候及活動能力改善，這與本文納入研究中的結(jié)果一致。

然而，本研究還存在以下局限性：①文獻質(zhì)量普遍偏低。納入的25項研究中僅有14項研究說明了隨機分組的具體方法，而其余文獻均未提及；所有研究均不清楚是否有隱藏分配方案，如果不隱藏，則會出現(xiàn)選擇偏倚；所有研究均不清楚是否施行盲法，如果對受試者、實施者、最終結(jié)果評價者均不設(shè)盲，則可能導(dǎo)致實施和測量偏倚。②低檢驗效能。參考文獻的樣本量比較小，此外，其估算根據(jù)均未提及。③干預(yù)措施的選擇。對照組予以西醫(yī)常規(guī)干預(yù)，觀察組在西醫(yī)常規(guī)干預(yù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)干預(yù)，然而其中藥組方多為作者的經(jīng)驗方，加減依據(jù)均未注明出處，造成了干預(yù)措施的多樣化，不能得出具體的結(jié)論。④因最終納入的文獻數(shù)量有限和試驗設(shè)計不夠規(guī)范，可能會影響系統(tǒng)評價的等級推薦。

綜上所述，本研究通過檢索RCT并對相關(guān)數(shù)據(jù)進行提取，進行多次反復(fù)的Meta分析，發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)在治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移方面更具有優(yōu)勢，能有效減輕骨轉(zhuǎn)移，緩解癌痛，提高KPS評分，改善中醫(yī)證候及活動能力。然而，由于最終納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量普遍較差，樣本量較小，試驗設(shè)計過程尚不夠規(guī)范和嚴謹，鼓勵此領(lǐng)域的專業(yè)人員開展進一步的相關(guān)RCT，以求更準確地證實中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)在治療骨轉(zhuǎn)移癌方面的療效。