程序性死亡受體1抑制劑卡瑞利珠單抗聯合化療治療晚期食管鱗狀細胞癌的臨床療效△

張殿寶，康議心，米優嘉

河南科技大學第一附屬醫院腫瘤內科，河南 洛陽 471003

食管癌是臨床常見的惡性腫瘤之一，典型臨床癥狀為食管管腔狹窄導致吞咽困難，逐漸引起營養不良、消瘦、脫水[1-2]。食管鱗狀細胞癌是食管癌最常見的病理類型，占食管癌的95%。近年來，隨著中國人口老齡化加劇，食管癌的發病率逐漸升高，且多數患者確診時已進展為晚期，失去了最佳的手術時機[3]。晚期食管鱗狀細胞癌的治療以化療為主，多西他賽為常用的化療藥物，可緩解患者的臨床癥狀，但部分患者的耐藥性較差，對復發轉移性腫瘤的治療效果有限[4]。程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）是一種重要的免疫抑制分子，常用于免疫治療，有研究表明，PD-1抑制劑用于肺癌、腎癌等腫瘤的治療效果顯著[5-6]。因此，本研究旨在探討PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯合化療治療晚期食管鱗狀細胞癌的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年3月至2021年7月河南科技大學第一附屬醫院收治的晚期食管鱗狀細胞癌患者。納入標準：①符合《食管癌規范化診治指南》[7]中關于食管癌的診斷標準；②經病理學檢查證實為晚期食管鱗狀細胞癌；③年齡＞18歲。排除標準：①合并肝腎等器官功能不全；②近期有放化療史；③合并嚴重高血壓、糖尿病等基礎疾病；④不耐受化療。依據納入和排除標準，本研究共納入102例晚期食管癌患者，根據治療方式的不同分為對照組和觀察組，每組51例，對照組患者給予多西他賽化療，觀察組患者給予多西他賽聯合卡瑞利珠單抗治療。對照組中，男29例，女22例；年齡46～73歲，平均（56.74±4.38）歲；臨床分期：Ⅲ期24例，Ⅳ期27例。觀察組中，男28例，女23例；年齡45～73歲，平均（56.72±4.31）歲；臨床分期：Ⅲ期25例，Ⅳ期26例。兩組患者性別、年齡、臨床分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會批準通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對照組患者給予多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，使用前口服地塞米松0.75 g。觀察組患者在對照組基礎上給予多西他賽聯合卡瑞利珠單抗治療，多西他賽治療方法同對照組，卡瑞利珠單抗200 mg靜脈滴注。兩組患者均每3周治療1次，持續治療至出現疾病進展或不耐受，化療期間針對患者出現的不良反應及時處理。

1.3 觀察指標和評價標準

①采用實體瘤療效評價標準[8]評估兩組患者的臨床療效：完全緩解，目標病灶完全消失，至少持續4周；部分緩解，目標病灶長徑總和縮小≥30%，至少持續4周；疾病穩定，目標病灶長徑總和縮小＜30%或增加＜20%；疾病進展，目標病灶長徑總和增加≥20%或出現新病灶。客觀緩解率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%，疾病控制率=（完全緩解+部分緩解+疾病穩定）例數/總例數×100%。②治療前后，采用歐洲癌癥研究與治療組織生命質量測定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer quality of life questionnaire core-30，EORTC QLQ-C30）[9]評估兩組患者的生活質量，包括軀體功能、情緒功能、社會功能、認知功能、角色功能等，每個維度總分為100分，評分越高表示生活質量越好。③參考國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統——通用不良反應術語標準4.0版[10]評估兩組患者的不良反應發生情況，包括甲狀腺功能減退、發熱、胃腸道反應、貧血、乏力、高脂血癥、肝功能損傷、皮膚不良反應、心臟毒性。④采用微信、電話等方法對兩組患者進行隨訪，隨訪時間截至2022年7月，記錄兩組患者的無進展生存期（progression-free survival，PFS），PFS指第一次治療時至首次腫瘤進展時間。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件對所有數據進行統計分析，計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；正態分布計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的客觀緩解率為17.65%（9/51），與對照組患者的13.73%（7/51）比較，差異無統計學意義（χ2=0.267，P=0.586）；觀察組患者的疾病控制率為88.24%（45/51），明顯高于對照組患者的58.82%（30/51），差異有統計學意（χ2=11.333，P=0.001）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 生活質量的比較

治療前，兩組患者EORTC QLQ-C30量表各維度評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者EORTC QLQ-C30量表各維度評分均高于本組治療前，且觀察組患者EORTC QLQC30量表各維度評分均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者EORTC QLQ-C30量表評分的比較

2.3 不良反應發生情況的比較

兩組患者甲狀腺功能減退、發熱、胃腸道反應、貧血、乏力、高脂血癥、肝功能損傷、皮膚不良反應、心臟毒性發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

2.4 預后情況的比較

對照組患者的中位PFS為4.9個月（95%CI：2.4～7.8），明顯短于觀察組患者的7.1個月（95%CI：4.3～9.9），差異有統計學意義（χ2=9.560，P＜0.01）。

3 討論

食管癌的發生與生活環境、飲食生活習慣、遺傳等因素有關，雖然食管癌的治療手段不斷更新發展，但有研究顯示，晚期食管癌患者的5年生存率僅為10%[11]。晚期食管癌患者體質較差，且多數患者對化療藥物的敏感性較差，影響了化療效果，因此，尋找積極有效的治療方法相當重要[12]。

多西他賽能夠抑制細胞有絲分裂，作用于細胞周期的G2/M期，可誘導腫瘤細胞凋亡[13-14]。但部分患者對鉑類藥物和紫杉醇類藥物的耐藥性較強，影響了治療效果，且化療藥物的不良反應明顯，易產生骨髓抑制、血小板減少、肝腎功能損傷等不良反應[15]。隨著醫學研究的不斷發展，免疫治療方案逐漸成熟，與手術、化療、放療等合稱為腫瘤治療的“四大支柱”；免疫治療方案中免疫抑制劑特別是PD-1抑制劑一直是臨床研究的熱點之一[16-17]。PD-1能夠促進淋巴結中抗原特異性T細胞凋亡，通過降低T細胞的抗氧化能力、阻止T細胞的正常代謝、抑制T細胞炎癥活動以及調節免疫系統來促進機體自身耐受，但也限制了免疫系統對腫瘤細胞的殺傷作用[18]。PD-1抑制劑是阻斷PD-1的一類新藥，能夠激活免疫系統攻擊腫瘤細胞；PD-1人源化單克隆抗體包括納武利尤單抗、派姆單抗、帕博利珠單抗、國產的特瑞普利單抗、信迪利單抗及卡瑞利珠單抗等[19]。PD-1抑制劑已應用于臨床多種腫瘤的治療中，且取得了一定的療效，在晚期食管癌的治療中也有大量研究。

ATTRACTION-3研究顯示，納武利尤單抗治療化療后進展食管鱗狀細胞癌患者的中位PFS為1.7個月，客觀緩解率和疾病控制率分別為19%和37%[20]，表明PD-1抑制劑納武利尤單抗治療晚期食管癌患者的效果顯著。PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗在晚期食管癌中的應用也在逐步探索中，ESCORT研究顯示，卡瑞利珠單抗單藥治療標準治療失敗的食管鱗狀細胞癌患者的中位PFS為1.9個月，客觀緩解率和疾病控制率分別為20.2%和44.7%[21]；卡瑞利珠單抗在晚期食管鱗狀細胞癌患者中的臨床療效是值得肯定的。本研究結果顯示，觀察組患者的客觀緩解率為17.65%，與對照組患者的13.73%無明顯差異；觀察組患者的疾病控制率為88.24%，高于對照組患者的58.82%；但兩組患者的不良反應發生率均無明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者EORTC QLQC30量表各維度評分均高于本組治療前，且觀察組患者EORTC QLQ-C30量表各維度評分均高于對照組；表明PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯合化療治療晚期食管鱗狀細胞癌有一定的臨床療效，特別是對疾病的控制有積極意義，且不會加重患者的不良反應，有助于提高患者的生活質量，與Chambers等[22]報道的結果一致。綜上所述，PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯合化療治療晚期食管鱗狀細胞癌有一定的臨床療效，特別是對疾病控制有積極意義，且不會加重患者的不良反應，有助于提高患者的生活質量。