酪氨酸激酶抑制劑治療晚期甲狀腺癌的最新研究進展

何紫燕，邱嫻，薩日，陳立波

甲狀腺癌是最常見的內分泌惡性腫瘤。2020年甲狀腺癌發病率在世界范圍內排名第9位，發病人數達58.6萬[1]。甲狀腺癌分為來源于甲狀腺濾泡細胞的分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）和甲狀腺未分化癌（又名間變性甲狀腺癌）（anaplastic thyroid cancer，ATC）以及來源于濾泡旁細胞的甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid cancer，MTC），其中DTC最為常見。鑒于DTC自身的惰性以及包括手術、131I治療和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）抑制在內的傳統治療，使得DTC患者的預后一般較好。然而，對于ATC、MTC和放射性碘難治性分化型甲狀腺癌（radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer，RR-DTC）而言，傳統治療方法的療效果不佳，腫瘤復發和轉移率較高。

近年來，由于對甲狀腺癌分子病理學研究的深入，酪氨酸激酶抑制劑（tryosine kinase inhibitor，TKI）在晚期甲狀腺癌治療中取得突破性進展，凡德他尼、卡博替尼、索拉非尼、樂伐替尼、達拉非尼、曲美替尼和塞帕替尼先后被美國食品藥品監督管理局批準用于甲狀腺癌的治療，其療效和安全性已在臨床試驗中得到了證實。然而，在實際的臨床工作中，許多患者并不符合臨床試驗的納入標準，并且患者的特征、經歷和治療方案往往也不同于臨床試驗的控制環境[2]，因此在臨床試驗的基礎上進行真實世界研究十分必要。此外，TKI治療的最佳啟動時機仍不明確。為了更全面地認識TKI治療晚期甲狀腺癌的療效和安全性，并且優化啟動時機以改善患者結局，本文總結了TKI治療晚期甲狀腺癌的最新研究進展。

1 TKI治療晚期甲狀腺癌的作用機制

甲狀腺癌的發生和發展涉及多種機制：受體酪氨酸激酶活性失調；血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）促進腫瘤血管生成[3]；RAS、BRAF、RET和NTPK等基因改變導致RAS/MAPK和PI3K/AKT等信號通路的異常激活[4-6]等。靶向抑制腫瘤驅動蛋白和抗血管生成是當前TKI治療晚期甲狀腺癌的基本機制。

2 TKI治療晚期甲狀腺癌的療效及安全性

2.1 RR-DTC

在進展性局部晚期或轉移性DTC中，有25%～50%的病灶表現出失分化特點，患者因病灶攝碘功能不佳而無法從131I治療中獲益，10年生存率僅為10%[7]。近年來，在Ⅲ期臨床試驗[8-14]（表1）的基礎上，索拉非尼和樂伐替尼成為局部晚期或轉移性進展性RR-DTC臨床治療的標準選擇。近年來，TKI治療晚期RR-DTC的真實世界研究的結果（表2）也陸續公布。

2.1.1 索拉非尼

索拉非尼是一種作用于血管內皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）-1、VEGFR-2、VEGFR-3和血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）-β以 及RET和RAF基因的口服激酶抑制劑[36-37]，能夠通過抑制RAF信號轉導通路以及抑制VEGFR和PDGFR-β，直接或間接地抑制腫瘤生長[37]。雖然不同的研究得到的中位無進展生存期（progressionfree survival，PFS）存在差異，但是在Ⅲ期臨床試驗中的有效性在真實世界研究中得到了充分的驗證（表2）。除一項研究的中位PFS為9.7個月以及另一項研究未獲得PFS以外，其余研究的中位PFS均超過10.8個月。

表2 TKI治療RR-DTC的真實世界研究匯總Table 2 The real-world studies of TKIs treatment in RR-DTC

預后預測因素分析結果顯示，無腫瘤相關癥狀和手足皮膚反應與較長的PFS和總生存期（overall survival，OS）相關，年齡和性別并不影響PFS，而肺轉移、骨轉移、腫瘤大小和腫瘤倍增時間是否與PFS和OS相關還存在爭 議[15,18,21]。一項研究表明，更高的索拉非尼維持劑量（≥600 mg/dvs＜600 mg/d）與更長的PFS相關[20]；但是，另一項研究的結果卻提示服用劑量為800 mg/d索拉非尼的患者的PFS較服用劑量低于800 mg/d索拉非尼的患者的短。此外，在服用索拉非尼超過6個月的患者中，不同的索拉非尼劑量組（＜600 mg/d、600～799 mg/d和800 mg/d）患者的PFS無顯著差異[18]。索拉非尼劑量對于疾病進展的影響，有待進一步研究。

在一項研究中，除了已知的手足皮膚反應、腹瀉、皮疹或脫屑、高血壓以及脫發等常見的不良反應以外，還觀察到在DECISION試驗中未觀察到的咯血、中性粒細胞減少、氣管食管瘺、膿胸和急性胰腺炎等嚴重不良反應[15]。此外，在另一項研究中，高血壓患病率明顯低于DECISION試驗的結果（4%vs10%），這是因為當檢測到患者血壓有輕微升高時，即積極地進行抗高血壓治療[18]。由此表明，通過積極地監測和處理，可以減少或減輕索拉非尼相關不良反應。此外，大多數的不良反應都出現在索拉非尼治療早期，不同的治療組中均有因嚴重不良反應而導致的劑量減少、中斷治療和永久停藥，這會在一定程度上影響索拉非尼治療的長期療效[24]。因此，早期監測和管理藥物不良事件對療效和安全性而言至關重要。

2.1.2 樂伐替尼

樂伐替尼是一種口服的多靶點TKI，可以抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、成纖維細胞生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，FGFR）-1、FGFR-2、FGFR-3、FGFR-4、PDGFRα、RET和KIT信號通路[38-40]。自2015年獲得批準以來，樂伐替尼已成為常用的RR-DTC一線治療藥物。SELECT試驗[9]顯示，樂伐替尼可以明顯延長RR-DTC患者的PFS（中位PFS：18.3個月）。在3項研究中，患者的中位PFS分別為24.3、22和21.8個月；在真實世界研究中，樂伐替尼的療效大多未達到臨床試驗的水平，這可能是因為入選患者的特征（一般健康狀況和治療經過等）存在差異[23,26-27]。療效分析結果顯示，高腫瘤負荷、腫瘤相關癥狀以及骨轉移與療效較差有關[41]，藥物維持劑量可能是影響療效的因素之一。一項研究顯示，樂伐替尼≤10 mg/d組和樂伐替尼≥14 mg/d組24個月后的總生存率分別為63%和82%[31]。雖然每日劑量較高組的療效似乎更好，但較高的維持劑量可能會導致嚴重的不良反應，影響患者的生活質量，因此綜合考慮選擇合適的藥物劑量是十分重要的。

除了作為一線治療藥物，樂伐替尼作為挽救用藥應用于索拉非尼耐藥的RR-DTC患者的研究[16,19]也已發表。

除了已報道的常見不良反應如疲勞、高血壓、乏力和腹瀉等，在真實世界研究中，也發現了可逆性后部白質腦病綜合征、伴有嗜酸性粒細胞增多的藥物皮疹和全身癥狀、外陰潰瘍、出血性直腸炎以及藥物相關膽囊和膽管疾病等罕見且嚴重的不良反應[27-28]。索拉非尼與樂伐替尼比較研究的結果顯示，與索拉非尼組相比，樂伐替尼組的高血壓、QT間期延長和蛋白尿發生率均顯著升高[17]。既往研究的結果也顯示，接受樂伐替尼治療的患者罹患高血壓和蛋白尿的風險增加[42-43]。因此，對高血壓和蛋白尿等不良事件應進行密切監測。有趣的是，一項對樂伐替尼Ⅲ期臨床試驗數據進行探索性分析的研究發現，與樂伐替尼相關的高血壓與RR-DTC患者預后的改善顯著相關[44]。有時因為患者出現嚴重的不良反應，導致臨床醫師需要面對藥物減量、暫停用藥或永久停藥的選擇，但是部分會因為停藥而導致腫瘤復發，從而對其生命造成嚴重威脅，甚至導致死亡[35]。因此，在發生嚴重的不良反應時，應盡可能選擇減少藥物劑量以維持治療，而非選擇停藥。

2.2 ATC

ATC是一種罕見但極具侵襲性的惡性腫瘤，早期即可發生浸潤和轉移，預后差。ATC的常見突變基因包括PIK3CA、BRAF、RAS和TP53等[6]。在傳統治療方案療效極差的情況下，針對MAPK信號通路，達拉非尼和曲美替尼聯合治療的Ⅱ期臨床試驗已獲得了良好的結果，有望使這一治療方案成為治療ATC的新選擇之一[13]（表1）。此外，樂伐替尼也可以作為ATC的一種治療選擇，但是患者的生存獲益情況仍需要通過長期的隨訪進行評估[45]。上述藥物相關真實世界研究數據見表3。

表3 TKI治療ATC的真實世界研究Table 3 The real-world studies of TKIs treatment in ATC

2.2.1 達拉非尼和曲美替尼

達拉非尼和曲美替尼分別抑制BRAF和MEK基因，可以靶向抑制MAPK信號通路，從而抑制腫瘤細胞的生長。對于BRAFV600E突變的ATC患者，Ⅱ期臨床試驗顯示達拉非尼聯合曲美替尼的靶向治療表現出了較高的總緩解率（總緩解率為69%），并且延長了緩解期和生存期[13]。一項真實世界研究[46]的結果顯示，達拉非尼聯合曲美替尼組中，50%的患者獲得部分緩解，33%的患者病情穩定，患者的臨床獲益值得肯定。然而，這項研究中有1例BRAF突變患者經手術切除病灶后，在其復發病灶內未檢測出BRAF突變，這可能會影響達拉非尼聯合曲美替尼的療效。因此，對于腫瘤復發的患者而言，即使初次診斷時已接受過基因檢測，在開始靶向治療之前，也仍應接受基因檢測。一項臨床試驗指出，達拉非尼聯合曲美替尼的新輔助治療策略可能改善BRAFV600E突變的ATC患者的預后[47]；但是，這項研究僅納入6例患者，因此其結論的可靠性仍需通過開展大樣本的臨床試驗予以驗證。

達拉非尼和曲美替尼的常見不良反應包括惡心、疲勞、手足皮膚反應、低鈉血癥、貧血和體質量減輕等。在真實世界研究中，未發現患者發生既往Ⅱ期臨床試驗中出現的發熱和高血糖癥，推測可能與樣本量較小有關[46]。

2.2.2 樂伐替尼

相較于達拉非尼和曲美替尼，樂伐替尼治療ATC的嚴重不良反應發生率較高[46]，可發生與治療相關的腫瘤迅速收縮和瘺形成，由此導致皮膚瘺、氣管穿孔、氣胸和縱隔氣腫等嚴重的不良反應，其他的致命性不良反應還包括大出血和肺炎等[35,45]。據悉，在使用樂伐替尼治療時，ATC患者較DTC患者更易發生給藥后腫瘤迅速收縮等不良反應[34,48]。鑒于樂伐替尼對ATC患者的生存獲益存疑[45]，以及其嚴重的不良反應發生率較高，樂伐替尼似乎更適合作為解救治療。同時，必須對患者進行嚴格的不良反應監測以及合理的處置。

2.3 MTC

MTC侵襲性強，易發生淋巴結和遠處轉移，預后欠佳。RET突變在MTC的發生和發展中具有重要作用，在60%的散發性MTC患者以及幾乎所有的遺傳性MTC患者中均發現RET突變，其中RETM918T最常見[5]。凡德他尼和卡博替尼均可靶向抑制RET，其療效已在臨床試驗（表1）和真實世界研究（表4）中得到了證實。

表4 TKI治療MTC的真實世界研究Table 4 The real-world studies of TKIs treatment in MTC

2.3.1 凡德他尼

凡德他尼是一種口服的多靶點TKI，可以選擇性靶向抑制RET、VEGFR和EGFR[51-52]。一項Ⅲ期臨床試驗[12]發現，在凡德他尼治療組中，散發性MTC患者中的RETM918T陰性患者的客觀緩解率低于RETM918T陽性患者（30.9%vs54.5%）。然而，一項真實世界研究[49]的結果卻顯示，RET突變狀態與PFS和OS無明顯相關性。因此，RET突變狀態對凡德他尼治療MTC患者的生存獲益的影響，尚存在爭議。凡德他尼開始治療時，患者年齡大于60歲及有骨轉移與較差的預后相關[49,53]。在真實世界的研究中，未觀察到影響生命的嚴重不良事件，常見的不良反應包括腹瀉、皮疹和乏力等。

2.3.2 卡博替尼

卡博替尼是口服的小分子多激酶抑制劑，可以抑制MET、VEGFR-2和RET[54]。一項研究發現，卡博替尼組患者的部分緩解率、疾病穩定率和無進展生存期均劣于凡德他尼組，這與Ⅲ期臨床試驗的結果一致，但這可能是由于卡博替尼組的樣本量較少，并且接受卡博替尼治療的患者的腫瘤侵襲性更強所致[11-12,49]。因此，尚無法確定二者誰更適合一線治療。另外，在接受卡博替尼的患者中，骨轉移的存在與預后沒有顯著相關性，這表明卡博替尼在骨轉移患者中可能優于凡德他尼[49]。

真實世界研究中，卡博替尼的常見不良反應包括食欲減退、體質量減輕、腹瀉和疲勞，這些均在臨床試驗中有所報道，未發現其他罕見的不良反應。與凡德他尼組相比，卡博替尼組的患者似乎更容易發生血細胞計數改變、電解質改變以及促甲狀腺激素升高等情況[49]。

2.3.3 樂伐替尼

已有Ⅱ期臨床試驗[55]對樂伐替尼治療晚期MTC的有效性和安全性進行了研究，但未檢索到其作為一線治療的真實世界研究。一項關于樂伐替尼解救治療晚期MTC的研究顯示，樂伐替尼可能在沒有其他任何治療選擇的患者中是有效的，尤其是對于RET突變狀態為陰性、無法獲得新的高選擇性靶向治療的患者而言[50]。

2.3.4 塞帕替尼

塞帕替尼是抑制RET的單靶點TKI。最新的一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果顯示，接受過卡博替尼和（或）凡德他尼治療的RET突變MTC患者的總緩解率為63%，未接受過卡博替尼或凡德他尼治療的RET突變MTC患者的客觀緩解率為73%，RET融合MTC患者的客觀緩解率為79%[56]。已經獲得批準的一線治療藥物卡博替尼和凡德他尼的Ⅲ期臨床試驗的客觀緩解率分別為28%和45%[11-12]?；谀壳暗臄祿?，在RET突變或融合的MTC患者中，塞帕替尼的療效似乎優于卡博替尼和凡德他尼。然而，需要注意的是，卡博替尼和凡德他尼臨床試驗的納入對象存在非RET突變或融合MTC患者的可能；在這些患者中，可能更傾向于選擇卡博替尼和凡德他尼。

塞帕替尼的常見不良反應包括口干、高血壓、疲勞和血清天冬氨酸轉氨酶水平升高等。相較于卡博替尼和凡德他尼，塞帕替尼高選擇性抑制RET，對VEGFR-2的影響極小，其在臨床試驗中因藥物不良反應而導致暫停用藥和永久停藥的概率更低[11-12,56]，其安全性更具優勢。由于塞帕替尼具有高效低毒的優勢，因此有望成為晚期MTC的一線治療選擇。此外，為確保塞帕替尼的療效，在進行治療之前開展分子篩選是必要的。

3 TKI治療的啟動時間

鑒于TKI引起的降低患者生活質量的不良反應發生率較高，因此對TKI治療啟動時間的選擇十分困難。對于甲狀腺癌患者來說，當發生轉移灶較局限的遠處轉移時，可以首先采取局灶治療；在局灶治療效果不佳時，或是由于某些原因不能進行局灶治療時，應考慮包括多激酶抑制劑治療在內的系統治療[57]。

美國甲狀腺協會指南指出，TKI治療應用于轉移性、快速進展性和病情危重的甲狀腺癌患者[57]。修訂的MTC管理指南指出，對于有明顯腫瘤負荷、有癥狀或進展性及轉移性MTC患者，考慮給予以RET和VEGFR為靶點的TKI治療[5]。有研究認為，高腫瘤負荷和腫瘤相關癥狀與不良預后相關，建議TKI治療應在腫瘤負荷過大以及腫瘤相關癥狀占主導地位之前開始[41]。隨著不同時間啟用TKI治療的療效及預后相關數據的增多，上述共識可能會發生改變。

目前，TKI治療晚期甲狀腺癌的最佳啟用時間尚無定論，特別是在無癥狀患者中。一項研究指出，將腫瘤直徑與腫瘤倍增時間相結合，可能有助于臨床醫師確定在無癥狀個體中最早開始多激酶抑制劑治療的時間[58]。此外，一項旨在評估多激酶抑制劑在無癥狀的進展性RR-DTC患者中的作用的研究（RIFTOS MKI）[59]正在進行之中，該研究有望解決無癥狀患者的TKI治療最佳啟動時間問題。由于存在個體差異，TKI治療的啟動時間應根據患者的病理特征、一般健康狀況以及其他因素以制定個體化的方案，從而使患者取得最大的獲益，以及盡可能減少藥物的不良反應。

4 總結

通過對臨床試驗以及真實世界研究進行綜合分析，發現雖然不同的研究得到的PFS和OS存在差異，但是臨床試驗中TKI治療的有效性在真實世界中也得到了充分的驗證。對于RR-DTC患者而言，咯血、中性粒細胞減少、氣管食管瘺、膿胸和急性胰腺炎等在Ⅲ期臨床試驗中未出現的嚴重不良反應，都在真實世界研究中有所發現。此外，關于樂伐替尼和索拉非尼的劑量選擇，尚待開展更多的研究進行探索。對于ATC患者來說，樂伐替尼相較于達拉菲尼和曲美替尼可能更適合于ATC的解救治療。對于MTC患者而言，凡德他尼在RETM918T陽性和陰性的MTC患者中的療效是否存在差異，仍待進一步驗證。塞帕替尼由于具有高效低毒的特性，而有望成為RET突變陽性MTC患者的一線治療選擇。

目前對于TKI治療晚期甲狀腺癌的最佳啟動時間尚無定論，特別是在無癥狀患者中。目前，對于時間選擇，有研究建議在腫瘤負荷過大和腫瘤相關癥狀占主導地位之前開始。此外，腫瘤直徑和腫瘤倍增時間相結合或許也能夠為其提供幫助。同時，有助于確定治療啟動時間的預后預測因素也在不斷探索之中。使用TKI治療甲狀腺癌時，需要平衡藥物劑量與療效和不良反應之間的利弊，積極監測不良反應，并且予以合理的處置，以使患者取得最大的生存獲益。