羅哌卡因聯合右美托咪定在剖宮產術后去阿片化鎮痛中的應用 Δ

劉坤山 ，李孟迪 ，趙建軍 ，程新琦 （.臨泉縣人民醫院麻醉科，安徽 臨泉 36400；.安徽醫科大學第一附屬醫院麻醉科，合肥 300）

腰硬聯合麻醉因對胎兒影響小且具有良好的可控性而被廣泛用于產婦自然分娩鎮痛或剖宮產手術。常用的腰硬聯合麻醉即局麻藥復合阿片類藥物方案雖可增強麻醉效果、加快患者神經阻滯速度[1]，但阿片類藥物作用于患者脊髓中樞可導致其產后呼吸抑制、皮膚瘙癢、惡心嘔吐等不良反應[2—3]。因此，尋找一種更加安全可行的去阿片化術后鎮痛模式非常必要。羅哌卡因是一種酰胺類局麻藥，具有運動、感覺阻滯分離和穩定血流動力學等優勢[4]。右美托咪定作為一種局麻藥佐劑，可增強患者椎管內麻醉效果[5]。有研究表明，低劑量（12.5 mg）羅哌卡因聯合3～5 μg右美托咪定鞘內注射用于剖宮產的鎮痛效果確切、副作用小，但術后持續鎮痛時間有限（術后6 h以內）[6]，而腰硬聯合麻醉鎮痛可大大延長鎮痛持續時間。基于此，本研究考察了腰硬聯合麻醉下羅哌卡因聯合右美托咪定對擇期行剖宮產手術產婦的術后鎮痛效果，以羅哌卡因聯合阿片類藥物舒芬太尼作為對照，意在探討一種可行的術后去阿片化鎮痛模式。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為單中心、前瞻性、隨機、雙盲、對照研究。經安徽省臨泉縣人民醫院（以下簡稱“我院”）醫學倫理委員會批準（批準號為SL-YX2021-02）并完成中國臨床試驗中心注冊（注冊號為ChiCTR2100050473）后，按“1.2”項下標準招募2021年10月至2022年1月我院擇期行剖宮產手術的產婦共計80例，在其簽署知情同意書后納入研究。依據電腦系統產生的隨機表按照1∶1比例將80例產婦隨機分為觀察組和對照組，各40例。兩組產婦一般資料比較見表1。

表1 兩組產婦一般資料比較（±s，n=40）

表1 兩組產婦一般資料比較（±s，n=40）

組別觀察組對照組t P年齡/歲30.1±5.1 29.0±5.7 0.91 0.36體質量/kg 75.1±9.5 76.2±10.8-0.51 0.61身高/cm 161.6±4.7 159.6±5.0 1.81 0.08孕周/周39±1 39±1-1.72 0.09

1.2 納入與排除標準

本研究的納入標準為：（1）年齡18～40歲；（2）美國麻醉醫師協會（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級為Ⅰ或Ⅱ級；（3）單胎妊娠。

本研究的排除標準為：（1）患有妊娠期高血壓需要治療者；（2）合并有肝腎或其他終末期器官疾病者；（3）前置胎盤或胎盤早剝者；（4）術前心率（heart rate，HR）小于50 次/min伴心臟傳導或節律異常者；（5）對α2腎上腺素能激動劑或局麻藥有過敏反應者；（6）椎管內麻醉禁忌者；（7）病態肥胖（體質量指數＞38 kg/m2）者；（8）身高過高或過矮（＜140 cm或＞180 cm）者。

1.3 給藥方案

觀察組產婦給予鹽酸羅哌卡因注射液（Aspen Pharmacare Australia Pty Ltd，注冊證號H20140763，規格10 mL∶100 mg）12 mg聯合鹽酸右美托咪定注射液（揚子江藥業集團有限公司，國藥準字H20183219，規格2 mL∶0.2 mg）4 μg鞘內注射（用腦脊液稀釋藥物至3 mL），術畢接硬膜外患者自控鎮痛（patient controlled analgesia，PCA）泵（鎮痛泵配方為：總體積100 mL，0.2%羅哌卡因聯合右美托咪定0.5 μg/kg，持續輸注速度2 mL/h，單次追加劑量2 mL，鎖定時間15 min）。對照組產婦給予鹽酸羅哌卡因注射液12 mg聯合枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20054171，規格1 mL∶50 μg）2.5 μg鞘內注射（用腦脊液稀釋藥物至3 mL），術畢接硬膜外PCA泵（鎮痛泵配方為：總體積100 mL，0.2%羅哌卡因聯合舒芬太尼2 μg/kg，持續輸注速度2 mL/h，單次追加劑量2 mL，鎖定時間15 min）。

1.4 麻醉方法

所有產婦術前均禁食6 h以上。入室后常規監測無創血壓（non-invasive blood pressure，NIBP）、經皮動脈血氧飽和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO2）、HR和呼吸頻率（respiratory rate，RR）。開放前臂淺靜脈通路，輸注乳酸鈉林格注射液8～10 mL/kg。取左側臥位，腰椎L2～L3間隙穿刺。硬膜外間隙用18 mm口徑的管針定位，用27 mm口徑的尖針穿刺硬膜。經確定抽吸到腦脊液后，鞘內注射羅哌卡因12 mg聯合右美托咪定4 μg或舒芬太尼2.5 μg，以阻力消失法確定穿刺成功后，頭端向上置入硬膜外導管，留置導管長度均4 cm。常規面罩吸氧4 mL/min。產婦收縮壓降低幅度大于基礎值的30%時靜脈注射麻黃堿5～10 mg；HR低于60次/min時靜脈注射阿托品0.5 mg。本試驗中所有產婦的硬膜外麻醉操作均由同一位麻醉醫生完成。

1.5 觀察指標

本研究采用術后24 h視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）中的運動評分作為主要指標。次要指標包括：（1）術后48 h內靜息和運動VAS評分；（2）鎮痛泵使用情況，包括首次鎮痛泵按壓時間、術后24 h內和48 h內鎮痛泵按壓次數；（3）阻滯時效，包括腰麻感覺阻滯起效時間（即鞘內注藥畢至感覺阻滯平面達胸椎T10的時間）、腰麻感覺阻滯達最高平面的時間（即鞘內注藥畢至感覺阻滯平面達胸椎T6以上的時間）、感覺恢復時間（即下肢痛觸覺恢復至術前的時間）和運動恢復時間（改良Bromage分級為0級[5]即判定為運動功能恢復）；（4）預后時間，包括胃腸通氣恢復時間、開始下床時間（從術畢到首次下床的時間）和住院時間；（5）不良反應發生情況，包括術后惡心嘔吐、頭暈、低血壓、腹脹、寒戰和尿潴留等。

1.6 樣本量估算與統計學方法

根據預試驗結果，觀察組產婦術后24 h的運動VAS評分為4.5（4.0，5.0）分，對照組產婦為5.0（4.0，5.4）分。當設定檢驗效能1-β為0.8、檢驗水準α為0.05時，每組需要30例產婦。考慮到10%的失訪率，預計每組需要40例產婦，共計80例產婦。

采用SPPS 24.0軟件對結果進行統計分析。計量資料采用Shapiro-Wilk檢驗判斷正態分布情況，符合正態分布的以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例數（率）表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 產婦退出情況

80例產婦中，中途自行退出者5例（觀察組3例、對照組2例），鎮痛泵自行關閉者4例（觀察組2例、對照組2例），持續鎮痛未達48 h者7例（觀察組3例、對照組4例）等，最終有64例（觀察組32例、對照組32例）進入后續統計分析。

2.2 兩組產婦術后VAS評分比較

觀察組產婦術后24 h運動VAS評分為5.0（4.0，5.0）分，對照組為4.0（4.0，5.0）分，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組產婦在術后3、6、12、48 h的靜息和運動VAS評分比較，差異也均無統計學意義（P＞0.05），詳見表2、表3。

表2 兩組產婦術后靜息VAS評分比較[M（P25，P75），n=32，分]

表3 兩組產婦術后運動VAS評分比較[M（P25，P75），n=32，分]

2.3 兩組產婦鎮痛泵使用情況比較

觀察組產婦首次鎮痛泵按壓時間為6.5（5.0，9.0）h，相比對照組的5.5（3.5，8.3）h雖有延長，但差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組產婦術后24 h和48 h內的鎮痛泵按壓次數相當，差異均無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組產婦術后鎮痛泵使用情況比較[M（P25，P75），n=32]

2.4 兩組產婦阻滯時效比較

兩組產婦腰麻感覺阻滯起效時間和腰麻感覺阻滯達最高平面的時間相近，差異均無統計學意義（P＞0.05）；但觀察組產婦感覺恢復時間和運動恢復時間分別為4.0（3.0，4.0）h和5.0（4.0，6.0）h，顯著長于對照組的3.0（2.0，3.8）h和3.0（2.5，4.0）h（P＜0.05），詳見表5。

表5 兩組產婦阻滯時效比較[M（P25，P75），n=32]

2.5 兩組產婦預后時間比較

相較于對照組，觀察組產婦的胃腸通氣恢復時間[20.0（8.3，26.0） h vs.32.0（17.0，39.8）h]顯著縮短（P＜0.05）；但兩組產婦開始下床時間和住院時間比較差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表6。

表6 兩組產婦預后時間比較[M（P25，P75），n=32]

2.6 兩組產婦不良反應發生情況比較

相較于對照組，觀察組產婦術后惡心嘔吐（0 vs.18.8%）和腹脹（3.1% vs.25.0%）的發生率顯著降低（P＜0.05），但兩組產婦頭暈、低血壓、寒戰和尿潴留的發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表7。

表7 兩組產婦不良反應發生情況比較[n=32，例（%）]

3 討論

本研究結果表明，與聯合阿片類藥物舒芬太尼相比，局麻藥羅哌卡因聯合右美托咪定可提供與之相當的術后鎮痛效果，雖然首次鎮痛泵按壓時間并未明顯延長，但顯著縮短了產婦胃腸通氣恢復時間，降低了產婦惡心嘔吐和腹脹的發生率。

右美托咪定復合局麻藥不僅可增強椎管內麻醉效果，而且還有加強術中鎮靜、增加產婦舒適度的作用[5]。其可能存在的主要神經藥理機制有[6]：（1）與脊髓后角α2腎上腺素能受體結合，一方面使K+通道開放和細胞膜超級化，起到強化抑制局麻藥Na+通道的作用；另一方面與局麻藥協同作用實現脊髓水平的阻滯；（2）抑制脊髓水平去甲腎上腺素的分泌，興奮膽堿能神經，協同局麻藥抗傷害作用；（3）作用于腦干藍斑核的α2腎上腺素能受體，產生鎮靜作用，同時降低機體對疼痛刺激的興奮性。

產婦術后疼痛主要是運動切口痛或內臟牽拉痛，一般開始于術后4～6 h，術后12～24 h最為明顯。研究表明，鞘內單獨注射羅哌卡因的半數有效量（median effective dose，ED50）為11.4 mg，在聯合右美托咪定5 μg使用后，羅哌卡因的ED50可降為9.4 mg[7]。有研究表明，低劑量（12.5 mg）羅哌卡因聯合3～5 μg右美托咪定的鎮痛時效無法滿足至術后6 h[6]。本研究選擇右美托咪定鞘內注射劑量為4 μg，發現觀察組產婦的首次鎮痛泵按壓中位時間為6.5 h，可見本研究仍存在鎮痛時效局限的問題。未來擬通過延長埋管深度、更換上一椎間隙置管等方式進一步改善試驗結果。

去阿片化的鎮痛模式是當前改善患者胃腸通氣，使其盡早進食的最優策略。相對硬膜外鎮痛方式，腰硬聯合麻醉可顯著延長鎮痛時效[8]，同時不會提高術后低血壓、惡心嘔吐和寒戰等不良反應的發生率[9]。本研究結果表明，腰硬聯合麻醉下羅哌卡因聯合右美托咪定的去阿片化鎮痛模式用于剖宮產術后鎮痛是可行的，可縮短產婦胃腸通氣恢復時間，降低惡心嘔吐和腹脹的發生率；同時不增加低血壓和尿潴留風險。另外，盡管觀察組產婦的感覺恢復時間和運動恢復時間均顯著長于對照組，但均在6 h內[10]，可見觀察組鎮痛方案對產婦開始下床時間和住院時間均未產生明顯影響。

（利益相關聲明：所有作者聲明無可能影響研究結果的沖突關系，或可能影響本研究結果和討論的競爭利益）