艾司西酞普蘭治療抑郁癥的系統(tǒng)評價再評價 Δ

李會全，李小江，張雪娟（濟源市第六人民醫(yī)院精神二科，河南 濟源 454650）

抑郁癥是一種以長期心情抑郁、思維遲緩、興致缺乏、意識活動減退、認知功能損害為主要臨床表現(xiàn)的精神障礙性疾病，患者常伴有失眠、食欲不振、胸悶、多汗、體質(zhì)量減輕等軀體不適的癥狀，嚴重時可產(chǎn)生自殘或自殺行為[1]。隨著人們生活與工作節(jié)奏的加快以及壓力的逐步增大，抑郁癥的發(fā)病率也呈逐年上升態(tài)勢。據(jù)報道，2012年全球約有3.5億人患有抑郁癥，而我國是抑郁癥患者最多的國家，發(fā)病率約為6.8%，其中約3.4%為重度抑郁患者[2—3]。長期的抑郁情緒會嚴重影響患者正常的生活、學習與工作，給患者的生理與心理帶來極大的痛苦。

現(xiàn)代醫(yī)學治療抑郁癥以抗抑郁藥物治療為主，選擇性5-羥色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）是目前臨床應用最廣泛的抗抑郁藥物[4]。艾司西酞普蘭是選擇性最強的SSRI類藥物，可通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元對5-HT的再攝取，增強5-HT的功能而起到抗抑郁作用[5]。目前已有相當數(shù)量的艾司西酞普蘭治療抑郁癥的臨床試驗、系統(tǒng)評價/Meta分析發(fā)表，但結果存在不一致之處[6—7]，且尚無艾司西酞普蘭治療抑郁癥的系統(tǒng)評價再評價，相關的系統(tǒng)評價/Meta分析的方法學質(zhì)量、報告質(zhì)量、證據(jù)質(zhì)量尚不清楚，其對臨床的指導意義也有待進一步的明確。因此，本研究采用系統(tǒng)評價方法學質(zhì)量評價工具2（a measure tool to assess systematic reviews 2，AMSTAR 2）、系統(tǒng)綜述和薈萃分析優(yōu)先報告的條目（preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses，PRISMA）與推薦的分級、評估、制定與評價（grading of recommendations，assessment，development and evaluations，GRADE）系統(tǒng)對艾司西酞普蘭治療抑郁癥的系統(tǒng)評價/Meta分析進行再評價，評估其方法學質(zhì)量、報告質(zhì)量及證據(jù)質(zhì)量，以期為艾司西酞普蘭治療抑郁癥的臨床應用提供強有力的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、SinoMed、PubMed、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫中艾司西酞普蘭治療抑郁癥的系統(tǒng)評價/Meta分析，檢索時限為建庫至2022年5月17日。檢索策略采用主題詞與自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括艾司西酞普蘭、抑郁癥、抑郁狀態(tài)、系統(tǒng)評價、系統(tǒng)綜述、Meta分析、薈萃分析等；英文檢索詞包括Escitalopram、depression、depressive、systematic evaluation、systematic assessment、systematic review、meta-analysis、tristimania等。

1.2 納入標準

（1）研究類型：艾司西酞普蘭治療抑郁癥的系統(tǒng)評價/Meta分析；（2）研究對象：符合《精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊》[8]中抑郁癥診斷的患者；不限年齡、性別、種族、病程等；（3）干預措施：試驗組采用艾司西酞普蘭治療，對照組采用安慰劑或其他抗抑郁藥物治療；（4）結局指標：所有納入研究的有效性與安全性指標。

1.3 排除標準

本研究的排除標準包括：（1）研究對象為抑郁癥合并或并發(fā)其他疾病；（2）重復發(fā)表的文獻；（3）會議摘要；（4）無法獲取全文的文獻。

1.4 文獻篩選與資料提取

使用NoteExpress V3.0管理文獻資料，機器剔重后，根據(jù)納排標準由2名研究者獨立完成文獻篩選及資料提取工作，并進行交叉核對；如遇分歧，可由第3名研究者協(xié)助裁定。文獻資料提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、納入文獻數(shù)量、樣本量、干預措施、結局指標、隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）偏倚風險評價工具等。

1.5 評價方法

1.5.1 方法學質(zhì)量評價 采用AMSTAR 2量表對納入文獻進行方法學質(zhì)量評價，結果分為高級、中級、低級、極低級4個等級。AMSTAR 2量表共計16個條目，其中有7個關鍵條目（條目2、4、7、9、11、13和15），沒有關鍵條目不符合且≤1條非關鍵條目不符合者為高級，沒有關鍵條目不符合且＞1條非關鍵條目不符合者為中級，只有1條關鍵條目不符合者即被評為低級，＞1條關鍵條目不符合者則評為極低級[9]。

1.5.2 報告質(zhì)量評價 采用PRISMA聲明對納入研究進行報告質(zhì)量評價。PRISMA聲明共27條評價條目，每條條目完整報告計1分，部分報告計0.5分，未報告計0分，滿分共27分[10]。得分≤15分認為信息缺失嚴重，15～21分認為報告有一定缺陷，≥21分認為報告相對完整[11]。

1.5.3 證據(jù)質(zhì)量評價 采用GRADE系統(tǒng)對納入文獻的結局指標進行局限性、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚5個方面的證據(jù)質(zhì)量評價。高級表示確信效應估計值接近真實情況；中級表示確信效應估計值接近真實情況，但也有可能存在較大差異；低級表示對效應估計值信心不足，其與真實情況可能相差較大；極低級表示對效應估計值沒有信心，其與真實情況可能大不相同[12]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按照檢索式進行檢索，結果共獲得中文文獻132篇，英文文獻148篇，刪除重復文獻81篇，閱讀題目及摘要初篩獲得文獻26篇；進一步閱讀全文復篩，排除非系統(tǒng)評價文獻1篇、會議摘要1篇、研究對象不符合的文獻6篇、干預措施不符合的文獻1篇及重復文獻1篇，最終納入文獻16篇[6—7，13—26]，其中中文文獻14篇，英文文獻2篇。

2.2 納入文獻的基本特征

納入的16篇文獻均為期刊文獻，發(fā)表時間為2010-2022年，每篇文獻納入研究數(shù)量最少為3項，最多為26項，樣本量為294～2 621例；有3篇文獻未規(guī)定對照組抗抑郁藥物，有3篇文獻對照組采用西酞普蘭，各有2篇文獻對照組分別采用度洛西汀、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林，各有1篇文獻對照組采用米氮平、文拉法辛。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.3 方法學質(zhì)量評價

采用AMSTAR 2對納入文獻進行方法學質(zhì)量評價，所有文獻均有2個以上的關鍵條目未報道，均評為極低質(zhì)量。其中所有文獻基于研究對象、干預措施、比較措施、結局指標及研究類型（patient or population、intervention、comparison、outcome and study，PICOS）構建研究問題與制定納入標準、采用合適的統(tǒng)計學方法方面的描述較為完善，但均未描述前期研究方案的注冊、納入研究類型的理由、納排清單及基金資助信息等，僅有2篇文獻[17，26]補充檢索了參考文獻及臨床試驗注冊庫，1篇文獻[26]未進行風險偏倚評估，11 篇文獻[6—7，13—15，18—19，21，23—25]未報告是否具有選擇性報告偏倚，僅有2篇文獻[18，26]在討論中評估了納入研究的偏倚風險對結果的影響，僅有8篇文獻[6，15—16，21—25]評估了發(fā)表偏倚的可能性，具體評價結果見表2。

表2 納入文獻的AMSTAR 2評價結果

2.4 報告質(zhì)量評價

采用PRISMA聲明對納入研究進行報告質(zhì)量評價，結果顯示，文獻評分在12～23分之間。得分＞21分的有5篇文獻，報告相對完整；得分在15～21分的有10篇文獻，報告具有一定的缺陷；得分≤15分的有1篇文獻，信息缺失嚴重。報告信息缺失主要存在于以下幾個條目：方案和注冊、方法中的研究選擇、資料條目、其他分析等。具體報告質(zhì)量評價結果見表3。

表3 納入文獻的PRISMA報告質(zhì)量評價

2.5 GRADE證據(jù)質(zhì)量分級

采用GRADE系統(tǒng)對納入文獻的結局指標進行證據(jù)質(zhì)量分級，共包含160個結局指標，其中69個指標證據(jù)質(zhì)量為中級，64個指標證據(jù)質(zhì)量為低級，27個指標證據(jù)質(zhì)量為極低級。主要結局指標評級結果見表4（部分指標略）。

表4 主要結局指標的GRADE證據(jù)質(zhì)量分級結果

續(xù)表4

2.5.1 HAMD評分 共有7項研究關注了 HAMD評分。其中楊黎等[21]研究表明，艾司西酞普蘭與帕羅西汀相比更能降低老年抑郁癥患者HAMD評分；張雄等[22]研究表明，艾司西酞普蘭與舍曲林相比更能降低抑郁癥患者HAMD評分，但在老年抑郁癥患者中無統(tǒng)計學意義；歐陽凈等[15]研究表明，療程為1周時，艾司西酞普蘭組與其他抗抑郁藥組相比HAMD評分差異有統(tǒng)計學意義；易峰等[18]研究表明，療程為6周時，艾司西酞普蘭降低老年抑郁癥患者HAMD評分的療效優(yōu)于氟西汀；萬盼婷等[20]研究表明，在降低老年抑郁癥患者HAMD評分方面，艾司西酞普蘭與米氮平差異無統(tǒng)計學意義；范玲等[24]研究亦表明，艾司西酞普蘭與西酞普蘭在降低HAMD評分、提高HAMD評分差值方面差異無統(tǒng)計學意義；Maneeton等[17]研究表明，艾司西酞普蘭與度洛西汀在提高HAMD評分差值方面差異無統(tǒng)計學意義。其結局指標證據(jù)質(zhì)量2個為低級[17—18]，5 個為極低級[15，20—22，24]。

2.5.2 總有效率 共14項研究關注了總有效率。張雄等[22]研究顯示，艾司西酞普蘭可明顯提高抑郁癥患者總有效率，療效優(yōu)于舍曲林；但張杰等[7]研究顯示，在改善老年抑郁癥患者總有效率方面，艾司西酞普蘭與舍曲林療效相當；范玲等[24]研究顯示，艾司西酞普蘭在提高抑郁癥患者總有效率方面優(yōu)于西酞普蘭，差異有統(tǒng)計學意義，但曹志會等[25]研究顯示，艾司西酞普蘭與西酞普蘭相比差異無統(tǒng)計學意義；王權鳴等[13]研究顯示，艾司西酞普蘭與安慰劑相比，更能提高兒童和青少年抑郁癥的總有效率。共9項研究顯示在改善抑郁癥患者總有效率方面，艾司西酞普蘭與度洛西汀[16]、氟西汀[18—19]、米氮平[20]、帕羅西汀[6，21]、文拉法辛[23]及其他抗抑郁藥物[14—15]的差異無統(tǒng)計學意義。其結局指標證據(jù)質(zhì)量6個[6，14—16，21—22]為中級，8個[7，13，18—20，23—25]為低級。

2.5.3 痊愈率 共10項研究關注了痊愈率。張雄等[22]研究顯示，相較于舍曲林，艾司西酞普蘭更能提高抑郁癥患者的痊愈率，但張杰等[7]研究顯示，在提高老年抑郁癥患者痊愈率方面，艾司西酞普蘭與舍曲林療效相當；楊黎等[21]研究顯示，艾司西酞普蘭比帕羅西汀更能提高老年抑郁癥的痊愈率，但張杰等[6]研究顯示，艾司西酞普蘭與帕羅西汀差異無統(tǒng)計學意義；范玲等[24]研究顯示，艾司西酞普蘭在提高抑郁癥患者痊愈率方面優(yōu)于西酞普蘭。共5項研究顯示在提高抑郁癥患者痊愈率方面，艾司西酞普蘭與度洛西汀[16]、氟西汀[18—19]、米氮平[20]及其他抗抑郁藥物[14]差異無統(tǒng)計學意義。其結局指標證據(jù)質(zhì)量 7 個[6—7，14，16，18—19，22]為中級，2 個[20—21]為低級，1 個[24]為極低級。

2.5.4 不良反應總發(fā)生率 共有6項研究關注了不良反應總發(fā)生率，3項研究表明艾司西酞普蘭治療抑郁癥不良反應總發(fā)生率低于帕羅西汀[21]、文拉法辛[23]及其他抗抑郁藥物[15]；3項研究表明艾司西酞普蘭與氟西汀[18]、西酞普蘭[25]、安慰劑[13]治療抑郁癥的不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。其結局指標證據(jù)質(zhì)量4個[15，18，21，25]為中級，2 個[13，23]為低級。

3 討論

近年來，抑郁癥的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)逐漸上升，將成為世界上自殺的首要因素，如何安全有效地防治本病至關重要。大量研究表明，艾司西酞普蘭在治療抑郁癥方面效果顯著[22，24]，相關的系統(tǒng)評價/Meta分析也逐年增多，但其結論的可信度容易受到納入的原始研究質(zhì)量、自身設計等因素的影響[27]，能否足以支持臨床醫(yī)師的決策仍需進一步的綜合評估。

AMSTAR 2方法學質(zhì)量評價顯示，納入文獻的方法學質(zhì)量普遍偏低，關鍵條目的缺失是其主要原因。7條關鍵條目中，僅條目11為完全滿足。所有研究均未提供前期研究方案的相關信息，而提前制定研究計劃書并在系統(tǒng)評價過程中嚴格遵守是控制研究偏倚風險的重要條件[8]，需引起研究者的重視；所有研究均未提供排除文獻清單，無法判斷是否根據(jù)偏倚風險排除文獻或篩選遺漏的可能性；87.5%的研究未對臨床試驗注冊庫、納入研究的參考文獻等灰色文獻進行補充檢索，可能會導致發(fā)表偏倚的產(chǎn)生；50.0%的研究未評價發(fā)表偏倚，這可能高估艾司西酞普蘭的有效性；僅25.0%的研究采用了合適的工具評價了納入研究的偏倚風險，僅12.5%的研究在討論研究結果時綜合了納入研究的偏倚風險，尤其是在納入的原始文獻質(zhì)量高低不等時，若忽視偏倚風險對結果的影響，可能會降低最終結論的可信度。此外，所有文獻均未說明選擇納入研究類型的理由及資金來源，多數(shù)文獻利益沖突不透明，未說明異質(zhì)性的來源及對結果的影響。這些因素也均在一定程度上降低了系統(tǒng)評價的嚴謹性及結論的客觀性。

文獻報告質(zhì)量結果顯示，納入的16篇文獻報告質(zhì)量總體較低，其中5篇文獻報告質(zhì)量較好，10篇文獻報告有一定缺陷，1篇文獻信息嚴重缺失。所有文獻均未滿足PRISMA聲明所要求的結構式摘要，均未提及前期研究方案和項目注冊號，僅1篇文獻[17]在摘要中提及了背景；所有研究均只提供了檢索的主題詞與自由詞，未說明詳細的檢索策略，81.3%的文獻未詳細說明納入研究被選擇的過程，43.8%的文獻未說明資料提取的方法及資料條目，這使得操作的可重復性較差，無法判斷文獻納入、篩選及信息提取過程中是否存在偏倚；分別有62.5%、81.3%的文獻未報告或未完整報告研究間偏倚及其他分析的方法與結果，未能很好解釋異質(zhì)性的來源。50%的研究表明有基金支持，但僅有2篇文獻[17，26]報告了資助者在完成系統(tǒng)評價過程中所起的作用，無法判斷其余文獻結論的可靠性是否受到了資助者的影響。

GRADE系統(tǒng)評價結果顯示，納入本研究的160個結局指標中，除69個結局指標證據(jù)質(zhì)量為中級外，其余指標證據(jù)質(zhì)量均為低級或極低級，證據(jù)質(zhì)量整體偏低。評價為中級質(zhì)量的主要結局指標提示，在提高總有效率方面，艾司西酞普蘭療效優(yōu)于舍曲林，與度洛西汀及帕羅西汀相比效果相當；在提高痊愈率方面，艾司西酞普蘭與帕羅西汀、度洛西汀及氟西汀無顯著差異；在降低不良反應總發(fā)生率方面，艾司西酞普蘭優(yōu)于帕羅西汀；但也有證據(jù)表明艾司西酞普蘭與氟西汀及西酞普蘭在改善不良反應發(fā)生率方面效果相當。以上證據(jù)級別較高，可為臨床決策提供一定的參考價值，但仍需要高質(zhì)量的方法學研究加以支持。艾司西酞普蘭與舍曲林在提高痊愈率方面的比較均未能得出一致的結論，這可能與納入原始研究數(shù)量及質(zhì)量有關，需更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機對照試驗進行驗證。評價為低級或極低級質(zhì)量的結局指標降級因素主要在于研究的局限性及不精確性。納入的原始研究多數(shù)未報告隨機分組方式、分配隱藏、盲法等信息，在試驗設計上存在不同程度的偏倚。多數(shù)研究樣本量小，置信區(qū)間較寬，導致精確性降低。除此之外，漏斗圖不對稱、只報告陽性結果，存在發(fā)表偏倚的可能也是證據(jù)質(zhì)量減弱的原因之一。這提示在未來研究中，需進一步規(guī)范RCT設計方案，提高研究質(zhì)量，規(guī)范系統(tǒng)評價/Meta分析的研究方法，增強結果的可信度及利用價值。

本研究存在一定的局限性：（1）本研究只對中、英文文獻進行了檢索，未檢索其他語種及灰色文獻，檢索結果可能不夠全面；（2）納入研究數(shù)量較少，且整體報告質(zhì)量較低，評價結果可能存在偏倚；（3）AMSTAR 2量表、PRISMA聲明及GRADE證據(jù)質(zhì)量分級結果皆為評價人員主觀選擇完成，對研究結果的客觀性可能存在一定的影響。

綜上所述，艾司西酞普蘭治療抑郁癥具有一定的優(yōu)勢：在提高總有效率方面，其療效不劣于舍曲林，與度洛西汀、氟西汀及帕羅西汀效果相當；其在提高痊愈率方面，與帕羅西汀、度洛西汀及氟西汀效果相當；相較于帕羅西汀，艾司西酞普蘭更具有安全性。但文獻的方法學質(zhì)量、報告質(zhì)量及證據(jù)質(zhì)量普遍偏低，臨床可信度有待更多強有力的證據(jù)支撐。