血清腱生蛋白C和尿酸與增生性糖尿病視網膜病變相關性分析〔1〕

覃彥平，黃紅波，韓光杰，何健明，柯柳華，覃振仲

(1.柳州市紅十字會醫院，廣西 柳州 545001；2.柳州市中醫醫院，廣西 柳州 545001)

糖尿病視網膜病變(DR)是一種以慢性視網膜微血管炎性病變為特征的糖尿病(DM)并發癥[1]，是我國DM患者最常見的眼底疾病。DR分為非增生性和增生性兩類，以增生性糖尿病視網膜病變(PDR)病情進展最為嚴重，可引起患者視力喪失，是我國主要的致盲眼病之一。PDR的發病機制尚不明確。研究發現炎性細胞因子與PDR發病有關[2-3]。血清腱生蛋白C(TNC)是一種與炎性反應、纖維血管膜形成等有關的細胞因子[4-5]，TNC在PDR患者血清中的表達情況還不清楚。另有研究發現[6]，高尿酸血癥(HUA)是DM發病的一個危險因素，高尿酸血癥可引起血管內皮細胞炎性損傷[7]。目前血清尿酸(SUA)是否參與PDR進展仍有一定爭議[8-9]。本研究分析了TNC及SUA在PDR病變中的作用，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇臨床明確診斷的2型糖尿病(T2DM)患者122 例，其中不伴PDR患者54 例(觀察1組)，伴PDR患者68 例(觀察2組)；另選擇柳州市中醫醫院健康體檢正常者52 例作為對照組。三組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)(見表1)。本研究已獲柳州市紅十字會醫院倫理委員會審核批準。

表1 各組一般資料比較

1.2 診斷標準

2 型糖尿病診斷標準依據1999年世界衛生組織(WHO)對糖尿病的診斷標準。糖尿病視網膜病變患者的診斷標準按照我國2014年糖尿病視網膜病變臨床診療指南進行診斷。根據血壓測量結果及既往血壓情況確定有無高血壓，高血壓診斷采用WHO 1999年標準：舒張壓(DBP)≥90 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa)，收縮壓(SBP)≥140 mmHg。排除1型糖尿病(T1DM)及其他特殊類型糖尿病患者、急慢性感染、甲狀腺等內分泌代謝疾病及惡性腫瘤等。

1.3 研究方法

1.3.1 血清TNC測定

采用酶聯免疫分析法，試劑盒由上海聯碩生物工程有限公司提供，實驗嚴格按說明書進行操作，在檢測標本的同時做空白對照樣品、陰性對照樣品、標準品。測定時以空白孔調零，450 nm波長依序測量各孔的吸光度(OD值)。根據標準品的濃度及對應的OD值計算出標準曲線的直線回歸方程，再根據樣品的OD值在回歸方程上計算出對應的樣品濃度。

1.3.2 血清血糖和尿酸測定

采用羅氏生化儀分析，采用其配套試劑進行檢測。

1.4 觀察指標

比較三組生化指標：TNC，SUA及空腹血糖(FBG)水平。采用實驗者空腹靜脈血液標本，分離血清后檢測。比較觀察1組及觀察2組SBP和(或)DBP。

1.5 統計學方法

2 結 果

2.1 三組生化指標比較

三組血清TNC比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。觀察2 組SUA值與觀察1組及對照組比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。觀察1組的SUA值與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。對照組血清FBG值與觀察1組及觀察2組兩兩比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。觀察2組與觀察1組血清FBG值比較，差異無統計學意義(P>0.05)(見表2)。

表2 三組生化指標比較

2.2 觀察1組及觀察2組的DBP和SBP值比較

觀察1組與觀察2組的SBP和DBP比較，差異均無統計學意義(P>0.05)(見表3)。

表3 觀察1組及觀察2組的DBP和SBP比較 單位：mmHg

3 討 論

PDR是DM患者并發DR的最晚期階段。PDR的病理機制主要是血-視網膜屏障(BRB)的破壞及視網膜新生血管形成造成的玻璃體視網膜增生性改變。新血管形成需要有特定的血管基底膜微環境即細胞外基質(ECM)[10]。ECM在正常情況下處于穩定狀態。由于長期高血糖、高血壓導致DM患者機體內生理和生化發生紊亂，致使視網膜血管內皮損傷[11]，打破ECM的穩定狀態，引起ECM降解，內皮細胞和血管壁細胞遷移、增殖、出芽，最終生成新血管腔[10，12]，導致PDR的發生。

TNC是ECM中的一種具有獨特六臂體結構的糖蛋白[4]。TNC通過與細胞表面受體及基質蛋白結合來發揮其生物學效應。TNC同時具有黏附性和抗黏附性、可調節炎性細胞轉移、上調基質金屬蛋白酶(MMPs)表達、促進ECM降解及促進纖維化等多種功能[4，13]。Barbariga等[14]在對角膜新生血管化(CNV)小鼠模型和CNV患者的角膜基質進行蛋白質組學分析時，發現TNC水平上調。Sugimoto等[15]對患有糖尿病性黃斑水腫(DME)患者眼睛房水進行多重分析后，確定TNC為血管梗死相關分子。Kobayashi等[16]的研究也表明TNC可以促進與DR相關的纖維血管膜生成，TNC可作為視網膜ECM重建的一個生物學標志物。但在本研究中，雖然與對照組及觀察1組比較，觀察2組血清TNC水平平均值增高，但觀察2組血清TNC水平與對照及觀察1組相比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究顯示血清TNC水平與PDR發展無關，可能是由于TNC具有的促進ECM降解及促進纖維化等功能主要在角膜新生血管化及促進纖維血管膜生成中發揮作用[14，16]，而患者眼球已出現視網膜、視乳頭新生血管或纖維膜，視網膜已發生增生性改變，因此TNC在這一階段發揮作用少，對PDR發展影響也不大。SUA是嘌呤代謝的最終產物，SUA同時具有抗氧化作用和促氧化特性。SUA可導致微血管損傷，因為它一方面可促進慢性炎癥反應，抑制內皮一氧化氮合成酶，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統，并直接影響內皮細胞和血管平滑肌細胞功能。另一方面，SUA可抑制高糖和亞硝化應激誘導的DM中的Wnt信號傳導，可能對血管組織起保護作用[17]。目前研究者對SUA與DR關系的分析結果不盡相同。Zhu等[18]發現高SUA可以在高血糖的基礎上促進視網膜的炎癥反應，增加Notch信號通路的活性，從而促進DR的發展。而Xia等[19]的研究則揭示T2DM患者高SUA水平、高尿白蛋白排泄(UAE)及低腎小球濾過率(eGFR)和糖尿病腎病(DN)患病率相關，但與DR患病率無關。在本研究中，觀察2組SUA水平與觀察1組及對照組兩兩相比較，差異有統計學意義(P<0.05)，說明SUA與PDR發病有關。

高血糖及高血壓均是PDR發病的影響因素。長期高血壓會使視網膜動脈發生痙攣，脈管變細，進一步發展為視網膜動脈硬化狹窄。Liu等[20]在對亞洲糖尿病和高血壓人群進行研究時，發現控制不佳及未經治療的高血壓與任何階段的DR發生、進展均有顯著相關性[20]。本研究中，觀察1組及觀察2組的血糖及SBP均值偏高，提示兩組患者血糖及血壓都需及時治療及控制。

綜上所述，本研究發現觀察1組及觀察2組患者SBP值偏高，觀察1組患者血清TNC水平與PDR患病率無關，高SUA與PDR發病有關。可能是由于高SUA通過糖脂代謝紊亂加重血管內皮細胞損傷，引起血管病變，眼球新血管增生，導致PDR發生。因此，在治療PDR時，除控制血糖、血壓外，還應重視對SUA的控制，以降低PDR發病風險。