免疫功能正常的成人巨細胞病毒肺炎1例

馬 先，辛玲杰，劉 學，賈新華(山東中醫藥大學中醫學院，濟南 5004；山東大學附屬公共衛生臨床中心中西醫結合科；山東中醫藥大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科；通訊作者,E-mail:jiaxinhua_jn@6.com)

在免疫功能低下的人群中，嚴重威脅生命的巨細胞病毒感染并不罕見，但在免疫功能正常的宿主中很少有記錄。且巨細胞病毒通常累及胃腸道和中樞神經系統，很少累及肺部。免疫功能正常的成人巨細胞病毒肺炎相對少見，并與臨床常見的細菌性肺炎在癥狀、體征和影像學檢查等方面表現相似，臨床難以鑒別，誤用抗生素治療會加重甚至延誤病情，本病得不到及時治療，可繼發全身感染甚至并發多臟器衰竭，危及患者生命。本文報道了1例免疫功能正常的成人巨細胞病毒肺炎，旨在提高對該病的認識。

1 病例資料

1.1 主訴

患者，男，38歲，因“發熱半月余”于2022年1月24日就診于山東中醫藥大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學科。

1.2 現病史

患者半月前因受涼、勞累出現發熱，體溫最高達39.2 ℃，伴全身乏力，自行服用“阿奇霉素，頭孢克肟”8 d后仍發熱。后就診于當地醫院住院治療，2022年1月13日胸部CT示：支氣管炎。2022年1月15日查及支原體IgM和乙型流感病毒IgM陽性。天冬氨酸氨基轉移酶43 U/L(15～40 U/L)，直接膽紅素5.1 μmol/L(0～4 μmol/L)。診斷為社區獲得性肺炎，予靜脈點滴左氧氟沙星聯合口服奧司他韋治療5 d，患者仍發熱。后患者就診于某三甲醫院急診科，2022年1月22日查及白細胞1.59×109/L[(3.50～9.50)×109/L]，予人粒細胞刺激因子(瑞白)300 μg皮下注射一次。后患者就診于我院住院治療。

1.3 入院癥見

發熱，體溫38.0 ℃，胸悶氣短，偶有胸痛，活動后加重，咽干咽痛，無明顯咳嗽咳痰，無咯血，偶有腹痛、腹瀉，皮膚見少許斑丘疹。

1.4 體格檢查及病史

體格檢查未見明顯異常。既往身體健康狀況可，否認肝炎、否認結核等傳染病史，無疫水、疫源接觸史，否認免疫相關疾病病史，否認家族性遺傳病史。

1.5 入院后實驗室檢查

2022年1月15日白細胞13.02×109/L[(3.50～9.50)×109/L]；中性粒細胞絕對值11.75×109/L[(1.80～6.30)×109/L]；淋巴細胞絕對值1.03×109/L[(1.10～3.20)×109/L]；血沉37 mm/h(0～16 mm/h)。天冬氨酸氨基轉移酶45 U/L(15～40 U/L)，直接膽紅素5 μmo1/L(0～4 μmol/L)，乳酸脫氫酶695 U/L(120～250 U/L)。D-二聚體4.03 μg/ml(0～0.50 μg/ml)。免疫球蛋白E 1 310.0 IU/ml(0～100 IU/ml)。呼吸道八項中乙型流感病毒抗體檢測為陽性。降鈣素原和C反應蛋白均在正常范圍內。真菌D-葡聚糖檢測(G實驗)、曲霉菌半乳甘露聚糖檢測(GM實驗)未見異常。結核感染特異T細胞檢測(T-spot)未見異常。抗核抗體定量測定、抗核抗體譜3、抗中性粒細胞胞漿抗體檢測未見異常。感染系列包括甲肝病毒抗體、乙肝病毒抗原、乙肝病毒抗體、丙肝抗體、梅毒特異性抗體，HIV抗體測定未見異常。腫瘤標志物包括癌胚抗原、甲胎蛋白、糖類抗原724、糖類抗原199、前列腺特異性抗原、游離前列腺特異性抗原、鱗狀細胞癌相關抗原未見異常。

1.6 診斷及治療

患者發熱原因待查，入院后給予莫西沙星0.4 g聯合依替米星0.2 g經驗性抗菌治療。上述方案治療2 d，患者仍發熱，體溫39.5 ℃，癥狀未見明顯好轉。停用依替米星，改用莫西沙星0.4 g/次，1次/d聯用美羅培南0.5 g/次，1次/8 h治療10 d，患者體溫仍在38.5 ℃上下波動。期間患者每于自覺不適，體溫升高，予口服清開靈顆粒，或肛門塞用吲哚美辛栓，或靜脈注射地塞米松治療。用藥期間體溫可恢復正常，在藥物半衰期后體溫再次升高。

其他輔助檢查：2022年1月26日行支氣管鏡檢查，查及右肺下葉輕度充血伴有少許黃白色黏稠痰，與感染性氣道內鏡檢查結果一致(見圖1)。支氣管肺泡灌洗液細胞分類示：中性粒細胞22%，淋巴細胞2%，吞噬細胞96%。支氣管肺泡灌洗液送宏基因二代測序(NGS)，結果顯示并未發現致病菌。

A.氣管隆突 B.左肺下葉 C.右肺下葉 D.右肺下葉基底段圖1 治療前支氣管鏡檢查鏡下圖像

為排除血液相關疾病，2022年1月27日行骨髓穿刺，病理顯示：骨髓增殖程度大致正常，三系均分化成熟，未見明顯異型增生及原始細胞增多。為排除消化系統相關疾病，2022年1月29日行電子胃腸鏡檢查，結果顯示反流性食管炎(A級)，慢性非萎縮性胃炎和直腸炎。為排除傳染相關疾病，查瘧原蟲抗體、肥達反應、出血熱抗體和布氏凝集試驗，結果未見異常。

為盡快明確診斷，我們組織多學科會診回顧了疾病的全過程，會診考慮巨細胞病毒感染的可能性，并鑒別EB病毒感染。2022年2月2日查：巨細胞病毒核酸5.28×105copies/ml(0～10 000 copies/ml)，EB病毒核酸檢測未見異常。故診斷為巨細胞病毒肺炎，予靜脈滴注更昔洛韋0.25 g，1次/12 h進行治療。

1.7 結局

更昔洛韋給藥3 d后患者體溫恢復正常，給藥9 d后復查血常規、肝功能和巨細胞病毒核酸，與治療前相比指標均恢復正常(見表1)。2022年2月10日復查胸部CT顯示：與2022年1月25日相比，雙肺炎癥改善(見圖2)。隨訪3月余，患者出院后未再發熱。

表1 血清學指標前后對比

A.治療前右肺下葉實變影；B.治療后右肺下葉實變影較前完全吸收；C.治療前雙肺可見片狀及索條狀高密度灶；D.治療后雙肺片狀及索條狀高密度灶較前完全吸收；E.治療前雙肺及胸膜下可見多發索條狀高密度灶；F.治療后雙肺及胸膜下多發索條狀高密度灶較前部分吸收，病情好轉圖2 治療前和治療后8 d患者胸部CT影像對比

2 討論

巨細胞病毒是一種皰疹病毒組DNA病毒，感染廣泛，通常呈隱性感染，大多數感染者無明顯臨床癥狀，但在免疫功能低下人群中常見，可侵犯多種器官，如胃腸道和中樞神經系統，較少累計肺部。本文報道了1例免疫功能正常的成人巨細胞病毒肺炎病例。

該患者以長期發熱為主要表現，最大的問題是要明確發熱原因。早期癥狀和影像學檢查結果均指向細菌性肺炎。然而，院外使用左氧氟沙星和阿奇霉素無效使我們考慮不排除耐藥菌感染的可能，但是升級抗生素盡可能覆蓋致病菌后患者的癥狀改善仍沒有達到預期的結果，這使我們開始思考致使患者發燒的真正原因。為此，我們根據患者的癥狀和體征進一步檢查。行支氣管鏡檢查送肺泡灌洗液，常規檢查甚至NGS均未檢測到明確的致病菌。電子胃腸鏡和腹部增強CT排除了消化道的器質性病變，骨髓穿刺病理檢查結果排除了血液系統相關疾病，特異性抗體的血清學檢測排除了免疫系統疾病、腫瘤和傳染病。后來，為明確病因我們進行了多學科會診回顧了患者的整個病程，患者早期出現白細胞和淋巴細胞數的減少，瑞白對免疫細胞數量的影響誤導了我們的判斷，且肝功能指標的異常并未引起我們的關注，并忽視了對巨細胞病毒和EB病毒的檢測。經查，巨細胞病毒核酸檢測定量升高，而EB病毒核酸檢測未見異常。故予靜脈滴注更昔洛韋，9 d后患者的體溫和實驗室檢查恢復正常，最終驗證了巨細胞病毒肺炎的診斷。

回顧巨細胞病毒肺炎的相關文獻，發現巨細胞病毒感染通常累及胃腸道、中樞神經系統，很少累及肺部[1-7]。巨細胞病毒肺炎常發生于免疫功能低下人群，在免疫功能正常人群中罕見。而且，在免疫功能正常的個體中，巨細胞病毒肺炎具有非特異性和自限性。在少數情況下，巨細胞病毒肺炎會表現為發熱、咳嗽和憋喘等癥狀，以及單核細胞增多、轉氨酶升高等實驗室檢查結果的異常，并常累及其他組織器官。10例巨細胞病毒感染的病例顯示[8]，患者長期發熱通常超過3周，其中，對于淋巴細胞計數增多和血清轉氨酶輕度升高的患者應考慮巨細胞病毒肺炎的可能性。本例患者有肺臟和消化道的受累，同時表現淋巴細胞和肝酶的異常，符合巨細胞病毒肺炎的一般表現。在炎癥性腸病患者的腸道中經常能夠檢測到巨細胞病毒[9]，但是無法確認本例患者的結腸炎與巨細胞病毒感染有關。巨細胞病毒肺炎影像學檢查常見雙下肺間質滲出性病變，甚至有表現空洞性腫塊的報道[10]，而該患者表現為雙肺實變影，不符合該疾病的一般表現，臨床難以鑒別。巨細胞病毒感染的診斷依賴于血清中巨細胞病毒抗體滴度升高或巨細胞病毒核酸檢測陽性，或在病理組織中發現巨細胞病毒包涵體[11]。而巨細胞病毒肺泡灌洗液檢查檢出陽性率低，肺活組織檢查找巨細胞病毒包涵體不易開展，巨細胞病毒核酸檢測是相對診斷價值高且臨床易行的檢查手段，且巨細胞病毒核酸檢測是確診的金標準，并可與其他肺炎相鑒別。治療上，對于免疫功能正常的患者，沒有針對巨細胞病毒的治療，相關抗病毒治療的文獻有限，但是所有接受更昔洛韋或纈更昔洛韋的巨細胞病毒肺炎患者均反應良好[12]。

結合本案例，即使是免疫功能正常的成人，尤其是抗生素治療無效且排除了其他原因的患者，如果出現持續發熱、白細胞和淋巴細胞減少以及血清轉氨酶輕度升高，應考慮到巨細胞病毒肺炎的可能性。因此，在社區獲得性肺炎的診療中要想到并非僅是細菌感染，應進一步完善巨細胞病毒核酸檢測，避免誤診誤治。