生酮飲食治療Rett綜合征1例

劉維亮,李 芳,艾 戎(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，貴陽 550004；貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院眼科；通訊作者,E-mail:liuweiliang05@aliyun.com)

Rett綜合征(Rett syndrome，RTT)(在線《人類孟德爾遺傳》編號：#312750)是一種神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病。RTT呈X連鎖顯性遺傳，本病主要累及女性，男性患者罕見，RTT在女性中的發(fā)病率約為1 ∶15 000～1 ∶10 000，X染色體上的甲基化CpG結(jié)合蛋白2基因(methyl-CpG binding protein 2，MeCP2)是其主要的致病基因[1]。典型RTT患者在6～18個月之前智力運(yùn)動基本發(fā)育正常，之后發(fā)育停止，接著是智力運(yùn)動退化，然后逐漸喪失語言和溝通技能，并喪失獲得的運(yùn)動技能且經(jīng)常出現(xiàn)手部刻板的動作，可出現(xiàn)小頭畸形、癲癇發(fā)作、自閉癥、共濟(jì)失調(diào)、間歇性過度通氣和脊柱側(cè)凸等[2-5]。非典型RTT患者僅具有部分典型RTT患者臨床特征并且缺乏經(jīng)典RTT的進(jìn)展階段[6]。RTT臨床特征包括智力低下、語言功能喪失、手部刻板動作、步態(tài)異常等，該病治療困難，為世界性難題，目前世界范圍內(nèi)僅僅對癥治療，目前臨床尚無治愈手段，以改善癥狀為主。我們使用生酮飲食(ketogenic diet, KD)治療RTT，患者在運(yùn)動、智力方面有一定改善，為國內(nèi)首次系統(tǒng)詳細(xì)報道，特總結(jié)如下。

1 病例報告

1.1 研究對象

患者，女，3歲8月，因“發(fā)育落后3年，抽搐13 d后發(fā)育倒退4 d”入院。患者2月笑，3月抬頭，從不會認(rèn)人，6月時四肢軟，9月坐，4月會抓，1歲手不能抓物體，有反復(fù)洗手動作，吐口水，右腿涼，不會爬，1歲時穿矯形鞋可站立，1歲5月至今不能獨(dú)坐、站立，1.5歲至今僅發(fā)“ba”音，期間外院多家醫(yī)院按“發(fā)育落后”正規(guī)康復(fù)治療至今無好轉(zhuǎn)。13 d前無誘因出現(xiàn)抽搐，抽搐表現(xiàn)為意識喪失、呼之不應(yīng)、雙眼上翻凝視，四肢強(qiáng)直抖動，無大小便失禁、尖叫、口唇青紫、嘴角歪斜、口吐白沫等；持續(xù)約10～30 s后自行緩解，緩解后疲倦、乏力；期間抽搐約7～8次/d；抽搐后出現(xiàn)發(fā)育倒退明顯，幾乎不發(fā)音(偶發(fā)“ba”音)，運(yùn)動倒退為不能抬頭。查體：體質(zhì)量15 kg，身長94 cm，頭圍46.5 cm。四肢肌力：Ⅴ級，四肢肌張力稍低，雙膝反射，腹壁反射未引出，雙巴士征陰性。雙足小，雙足下垂，右足長度比左足短約0.5 cm。手小。脊柱無彎曲。視聽可。眼神交流少。出生史：足月社會因素剖宮產(chǎn)，母孕前4月嘔吐嚴(yán)重，出生3.6 kg。既往易磨牙，白天多，睡時少，磨牙聲音大。

1.2 檢查

1歲5月時顱腦MR平掃+DWI：腦室、池、溝增寬(見圖1)。1歲5月時肌電圖：四肢肌廣泛神經(jīng)源性損害。1歲5月時Gesell智能發(fā)育診斷量表：總發(fā)育商(developmental quotient, DQ)26分，其中應(yīng)人能相當(dāng)于3月齡(DQ 18分)，應(yīng)物能相當(dāng)于4月齡(DQ 24分)，動作能粗大運(yùn)動相當(dāng)于5月齡(DQ 29分)，精細(xì)動作相當(dāng)于5月齡(DQ 29分)，言語能相當(dāng)于6月齡(DQ 29分)。1歲6月時進(jìn)行性脊肌萎縮癥基因檢測：正常。2歲時尿有機(jī)酸、血氨基酸和酰基肉堿譜無異常。3歲5月時腦電圖示正常。全基因組及線粒體基因檢測：北京康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所檢出患者存在人類基因突變數(shù)據(jù)庫(human genome mutation database, HGMD)已報道過的MECP2基因雜合突變c.316C>T(P.Arg106Trp，見圖2)，患者父親母親正常MECP2基因型，患者突變位點(diǎn)改變蛋白質(zhì)甲基CpG結(jié)合域(methyl-CpG binding domain，MBD)中保守的氨基酸，據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(American College of Medical Genetics and Genomics, ACMG)指南，通過PS1+PS2+PS4+PM1+PM2+PP3證據(jù)證明上述變異為致病，本研究基因突變分析獲貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：20101124)，并獲患兒監(jiān)護(hù)人的知情同意并簽署知情同意書。3歲8月時視頻腦電圖(VEEG)：發(fā)作間期VEEG異常，表現(xiàn)為背景彌漫性混合慢波發(fā)放，前頭部著；雙側(cè)前頭部、中央?yún)^(qū)不規(guī)則尖波、尖慢波、慢波發(fā)放，睡眠期著(見圖3)；監(jiān)測到醒睡各期3次強(qiáng)直陣攣發(fā)作，清醒期2次，睡眠期1次，表現(xiàn)為睜眼、凝視→四肢強(qiáng)直→四肢節(jié)律性抖動，同期EEG為廣泛性低-中波幅快波、尖波節(jié)律→高-極高波幅不規(guī)則棘波、棘慢波、慢波節(jié)律，伴持續(xù)肌電爆發(fā)→波幅漸高、節(jié)律漸慢，伴雙上肢節(jié)律性肌電爆發(fā)，持續(xù)約44～48 s，發(fā)作期VEEG見圖4。

圖1 患者1歲5月時腦MR T1像

箭頭標(biāo)出雜合突變位點(diǎn)：MECP2 c.316C>T(P.Arg106Trp)圖2 患者基因檢測結(jié)果

圖3 患者3歲8月時發(fā)作間期VEEG

圖4 患者3歲8月時發(fā)作期VEEG

1.3 診斷、治療和隨訪

患者最終診斷：Rett綜合征；癲癇：①強(qiáng)直-陣攣發(fā)作，②MECP2相關(guān)發(fā)育性癲癇性腦病。治療：入院予丙戊酸鈉21.3 mg/(kg·d)口服治療4 d后癲癇發(fā)作控制，但仍有明顯發(fā)育倒退，故排除禁忌后調(diào)整治療為開始加KD治療，KD脂肪：(碳水化合物+蛋白質(zhì))的質(zhì)量比為2 ∶1，熱卡為1 000 cal/d，血酮波動在2.2～3.2 mmol/L，血糖3.8～4.6 mmol/L，KD治療共3月，智力運(yùn)動發(fā)育有好轉(zhuǎn)。患者KD治療10d后可抬頭，精神狀態(tài)好轉(zhuǎn)。KD治療1月(3歲9月)后抬頭可，坐不穩(wěn)，叫爸爸清楚，眼神交流可，肢體溫度對稱。患者4歲9月時語言維持同前，精神狀態(tài)可，運(yùn)動改善，抬頭穩(wěn)，可扶站，坐時前后搖晃，手抖，易張開雙臂運(yùn)動，踝陣攣陽性。患者現(xiàn)在6歲，體質(zhì)量19 kg，身高108 cm，頭圍51 cm。右足溫度低，右腳長度12.5 cm，左腳長度13 cm。膝反射亢進(jìn)，踝陣攣陽性，巴氏征陰性。現(xiàn)抬頭穩(wěn)，可靠坐，可扶站，余同4歲9月時發(fā)育情況。已經(jīng)2年多無抽搐，VEEG進(jìn)行性好轉(zhuǎn)。患者4歲9月時復(fù)查VEEG：背景慢化；雙側(cè)中央、頂、左側(cè)枕、中后顳區(qū)尖慢波發(fā)放(見圖5)。患者5歲11月時復(fù)查VEEG：背景慢化；左側(cè)Rolandic區(qū)尖波、尖慢波發(fā)放，右側(cè)少見(見圖6)。

圖5 患者4歲9月時VEEG

圖6 患者5歲11月時VEEG

2 討論

依據(jù)RTT國際臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]和基因檢測結(jié)果，本文報道的患者可以診斷為RTT，結(jié)合有抽搐發(fā)作和VEEG結(jié)果診斷癲癇。根據(jù)發(fā)作類型診斷強(qiáng)直-陣攣發(fā)作。結(jié)合發(fā)育史與癲癇及MECP2基因突變診斷MECP2相關(guān)發(fā)育性癲癇性腦病。RTT世界范圍內(nèi)現(xiàn)沒有最終的治愈方法，僅僅對癥治療，目前研究的RTT基因治療也存在巨大挑戰(zhàn)，因MECP2基因治療必須在身體每個細(xì)胞中提供精確劑量的MECP2蛋白，如過多或過少均可使異常MECP2蛋白觸發(fā)RTT樣癥狀[7]。

RTT患者腦內(nèi)γ-氨基丁酸受體(γ-aminobutyric acid receptor, GABAR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能失調(diào)[8]，GABA是大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，GABA能系統(tǒng)異常在RTT癥狀學(xué)中已被證實(shí)：僅在GABA能神經(jīng)元Mecp2缺乏的小鼠中可迅速發(fā)展成前爪刻板運(yùn)動，強(qiáng)迫性梳理，學(xué)習(xí)和記憶缺陷，異常社會行為，腦電圖高興奮性，缺乏運(yùn)動協(xié)調(diào)，嚴(yán)重呼吸節(jié)律紊亂和過早致死[9]。在Mecp2突變小鼠海馬切片行膜片鉗記錄顯示CA3神經(jīng)元的海馬回路基礎(chǔ)抑制性節(jié)律性活動減少，從而使該回路易受高興奮性影響[10]。已知腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)可作為一種有效的調(diào)節(jié)劑，在神經(jīng)元發(fā)育的多個方面以及突觸傳遞和可塑性方面發(fā)揮作用，有研究表明RTT中有BDNF表達(dá)受損[11,12]。

我們使用作用于GABA信號系統(tǒng)的抗癲癇發(fā)作藥丙戊酸鈉治療RTT的癲癇發(fā)作。患者癲癇發(fā)作很快控制，但仍有明顯發(fā)育倒退，因KD除了有廣泛的抗驚厥作用外，還可改善癲癇患者的認(rèn)知/精神問題，且可改善癲癇患者運(yùn)動功能和日常生活活動能力，故本患者開始加用KD治療。

既往研究表明KD有廣泛的抗驚厥作用，機(jī)制有生成酮體和多不飽和脂肪酸；谷氨酸脫羧酶激活，誘導(dǎo)GABA合成；增加大腦中抑制性神經(jīng)遞質(zhì)胍丁胺；激活過氧化物酶體增殖物激活受體，調(diào)節(jié)抗炎、抗氧化和線粒體基因；上調(diào)鈣結(jié)合蛋白緩沖胞內(nèi)鈣的能力具有神經(jīng)保護(hù)潛力；介導(dǎo)抑制凋亡因子神經(jīng)保護(hù)；改變腸道微生物等抗驚厥[13]。KD還可以改善癲癇患者的認(rèn)知/精神問題，主要表現(xiàn)在注意和警覺領(lǐng)域，顯著改善視覺注意力。機(jī)制有抗氧化應(yīng)激；維持能量供應(yīng)；調(diào)節(jié)脫乙酰化活性和炎癥反應(yīng)等[14]。且KD可改善癲癇患者運(yùn)動功能和日常生活活動能力，包括躺、翻滾、坐、爬、跪、站、走、跑、跳等。機(jī)制有改善突觸可塑性；增加運(yùn)動和體感皮層區(qū)域多巴胺代謝產(chǎn)物等[15]。

KD在RTT中主要通過GABA能和谷氨酸能信號系統(tǒng)有效地治療驚厥等RTT癥狀[16]；KD也可以通過BDNF介導(dǎo)的作用或通過增加腺苷產(chǎn)生改善RTT癥狀[11,12,16,17]。Haas等[18]1986年報道了5名RTT，KD改善了癲癇發(fā)作，略微改善了行為，運(yùn)動技能和體重增加。Liebhaber等[19]2003年報告了1例RTT伴難治性癲癇，8歲時開始KD治療4年，發(fā)作頻率降低70%，顯著改善注意力、接觸交往、行為和語言(講更長的句子，小故事；說話更多和更清楚)。Giampietro等[20]2006年報告了1例女性非典型RTT變異患者，KD顯著減少癲癇發(fā)作。Carabalo等[21]2011年報告了1例難治性癲癇的RTT患者，KD減少癲癇發(fā)作75%～99%。我們報告的RTT患者，丙戊酸鈉可有效治療其癲癇發(fā)作，添加KD治療后，患者在運(yùn)動、智力方面有一定改善。

總結(jié)，RTT患者需要綜合治療，雖然本例患者KD治療時間相對較短，但KD對RTT的運(yùn)動、智力方面有一定改善，為RTT治療提供了一定的治療希望，但更深入的治療需要進(jìn)一步研究。KD對RTT有積極作用，是可供選擇的一種治療方案。