POF方案新輔助化療聯合腹腔鏡D2根治術在局部進展期胃癌中的應用及預后價值分析*

吳芳華 陳魁 龔超 余江躍 黃身宙 黃陳鑫 林正清 王力群

根據國際癌癥研究中心統計數據，胃癌在全球范圍內發病率高居第5 位，病死率位居第三[1]。我國超過2/3 患者初診時已為進展期胃癌（advanced gastric cancer，AGC），治療效果及預后不夠理想，5 年生存率僅為25%～67.9%[2-3]。研究指出，相較于單純手術，術前采用新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NCT）能顯著提升AGC 的根治性切除率，改善預后[4-5]。2018 年NCCN 指南就已將NCT 作為Ⅰ類推薦用于AGC 的首選治療方式。既往常用的NCT 方案主要是以鉑類聯合氟尿嘧啶類為基礎，如SOX、XELOX 及ECF 等，但Moussa 等[6]研究指出ECF 等NCT 方案的臨床療效仍然欠佳，5 年生存率不足40%。福建省腫瘤醫院林榕波教授團隊于2019 年ASCO 會議上公布的FNF-004 研究證實，與傳統的XELOX 及FOLFOX 等方案比較，POF 方案在胃癌患者客觀緩解率（ORR）及總生存期（OS）方面均有顯著改善[7]。近年在對AGC 行NCT 中注意到POF 三藥方案對比兩藥方案在提高RO 切除率、減瘤降期及改善預后等方面更具優勢，因此本研究回顧性分析POF 方案NCT 聯合腹腔鏡下D2根治術對AGC 的臨床療效，旨在為臨床制訂AGC 治療方案提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015 年1 月-2019 年6 月福建醫科大學附屬福州市第一醫院普外科收治的接受NCT 治療的局部進展期胃癌（locally advanced gastric cancer，LAGC）患者的臨床病理資料。納入標準：（1）NCT 前經胃鏡病理證實為胃癌，初治患者；（2）經本院多學科團隊（MDT）討論，明確胃癌臨床分期為cT3-4和/或N+[8]，且評定為潛在可行根治性R0 切除，并建議NCT 治療；（3）年齡18～65 歲，功能狀態評分（KPS）＞80 分，體力狀況評分（ECOG）評分0～1 分，可耐受化療和手術；（4）依據RECIST 1.1 標準，具有一個及以上影像學可評價病灶。排除標準：（1）治療過程中復查影像學證實出現遠處轉移或腹腔鏡探查存在腹腔種植轉移；（2）治療過程中無法或拒絕完成既定化療周期或手術；（3）臨床、隨訪數據缺失；（4）合并嚴重感染性疾病和肝、腎等臟器功能不全、或認知功能障礙；（5）既往患有其他惡性腫瘤相關疾病。根據納入及排除標準，共計56 例LAGC 患者入組本研究，根據NCT 方案不同分為POF 方案+腹腔鏡D2根治術組（試驗組，n=21）和XELOX/SOX 方案+腹腔鏡D2根治術組（對照組，n=35）。本研究得到本院醫學倫理審查部門批準，治療前所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方案 （1）新輔助化療。①POF 方案：紫杉醇（生產廠家：海南全星制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20084032，規格：5 mL∶30 mg）175 mg/m2，靜推30 min，第1 天；奧沙利鉑[生產廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準文號：國藥準字H20093168，規格：0.1 g]135 mg/m2，靜滴2 h，第1 天；氟尿嘧啶[生產廠家：吉斯美（武漢）制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20050465，規格：0.125 g]2 600 mg/m2，經化療泵持續微 量泵注46 h，21 d/周期。②SOX 方案：奧沙利鉑135 mg/m2，靜滴2 h，第1 天，替吉奧（生產廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20140138，規格：25 mg/粒，每粒含替加氟25 mg、吉美嘧啶7.25 mg、奧替拉西鉀24.5 mg）75 mg/m2口服，第1～14 天，21 d/周期。③XELOX 方案：奧沙利鉑130 mg/m2，靜滴2 h，第1 天，卡培他濱（生產廠家：正大天晴藥業集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20143044，規 格：0.5 g）2 500 mg/m2，口 服，第1～14 天，21 d/周期。根據文獻[9]，若前次化療期間出現Ⅲ、Ⅳ度不良反應，則后一療程劑量減少1/4及1/2。術前行3 周期NCT 治療，腹腔鏡手術于末次化療結束后4 周進行。（2）腹腔鏡D2根治術手術方案：兩組患者的手術治療均由同一組經驗豐富的外科團隊執行。手術操作嚴格按照文獻[10-11]及我國《腹腔鏡胃癌手術操作指南》進行，經腹腔鏡下分離組織，依據癌灶所在部位行遠端胃大部切除或全胃切除術，符合R0 切除標準，骨骼化清掃D2所屬范圍內淋巴脂肪組織；兩組患者術后接受相同處理措施。

1.3 觀察指標及評價標準 （1）療效評估：3 周期NCT 結束后，依據RECST 標準[12]進行療效評估，療效劃分為4 級：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）及疾病進展（PD）。ORR=（CR+PR）例數/ 總例數×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%[13]。（2）化療不良反應：記錄患者化療期間出現的不良反應，主要包含血液學及非血液學毒性反應，根據文獻[9]進行評定。（3）圍手術期臨床指標和術后并發癥：圍手術期臨床指標主要包含手術方式、手術時間、術中出血量、清掃淋巴結數目、腫瘤退縮分級、病理分期及R0 切除率等；術后并發癥包含肺部感染、切口/腹腔感染、腸梗阻、胃腸吻合口瘺及十二指腸殘端瘺等，并發癥嚴重程度判定參照Clavien-Dindo 分級[14]進行。

1.4 隨訪 主要以門診及電話方式等進行隨訪。術后輔助化療結束后，前2 年每3 個月隨訪復查1 次，2 年后每半年進行1 次隨訪復查。以患者腫瘤相關性死亡或者3 年隨訪時間截止為研究終點，隨訪截止日期為2022 年6 月1 日，56 例局部進展期胃癌患者全部獲得隨訪，具有OS 的完全數據。隨訪時間6～59 個月，中位隨訪時間34 個月。

1.5 統計學處理 統計學分析采用SPSS 20.0 軟件進行。計量資料采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗；生存率評估采取K-M 法，繪制生存曲線；生存率的比較采取log-rank 檢驗。P＜0.05 時為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般臨床病理資料方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患者術前一般資料比較

表1（續）

表1（續）

2.2 兩組患者近期療效比較 試驗組患者的ORR和DCR 分別為61.90%和90.48%，高于對照組的34.29%和65.71%，兩組比較差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床療效比較

2.3 兩組患者不良反應比較 兩組患者的化療不良反應大多數為Ⅰ～Ⅱ級，予以治療后癥狀均獲得減輕、消失，未出現化療相關性死亡案例。兩組不良反應發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組化療不良反應發生情況比較（例）

2.4 兩組患者圍手術期臨床指標比較 所有患者均順利完成腹腔鏡手術；在手術方式、手術時間、出血量、R0 切除、ypN 分期及清掃淋巴結數目方面，兩組比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。在減瘤降期方面，試驗組優于對照組，其中試驗組腫瘤平均直徑小于對照組（P=0.027），試驗組中腫瘤退縮分級0～1 級占比高于對照組（P=0.042），試驗組中ypT1+2及ypTNM 分期Ⅰ、Ⅱ期占比均高于對照組（P=0.034、P=0.036）。試驗組R0 切除率高于對照組，但差異無統計學意義（P=0.260）。見表4。

表4 兩組圍手術期臨床指標比較

表4（續）

2.5 兩組患者術后并發癥情況比較 試驗組并發癥總發生率略低于對照組，但差異無統計學意義（χ2=0.005、P=0.942），且兩組在Clavien-Dindo 分級Ⅰ～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級并發癥發生率比較，差異均無統計學意義（χ2=0.025、P=0.873，P=0.627）。Ⅰ～Ⅱ級患者經臨床有效治療后治愈出院，而對于Ⅲ～Ⅳ級患者，在經過禁食、介入、抗感染以及置管引流等處理后，均獲得治愈出院兩組均未出現圍手術期死亡病例。見表5。

表5 兩組患者術后并發癥情況比較

表5（續）

2.6 兩組患者隨訪及預后情況比較 試驗組患者的3 年生存率為47.62%（10/21），高于對照組的31.43%（11/35），差異有統計學意義（χ2=5.273，P=0.022），見圖1。

圖1 兩組患者生存曲線比較

3 討論

當前，LAGC 的治療是以外科手術為核心，聯合NCT 和術后輔助化療的綜合治療模式[15]。NCT是LAGC 多學科綜合診治的重要手段，從早期的歐洲MAGIC 研究[16]到法國的FNCLCC/FFCD 9703 研究[17]，以及新近的AL-BATRAN 等[18]的研究均顯示，NCT 治療能夠減瘤降期、提高R0 切除率及可殺滅微轉移病灶，減少癌細胞的轉移風險，提高患者的無進展生存期（DFS）及OS；而與此同時，NCT聯合手術治療并未增加患者的不良事件及手術相關并發癥發生率；此外，還可以通過對NCT 治療進行療效評估，進一步分析判斷癌細胞對化療方案的藥物敏感性，為術后輔助化療方案的選擇提供依據[19]。胃癌NCCN 治療指南通常推薦以含鉑類及氟尿嘧啶類藥物為基礎的方案用于胃癌的NCT 治療[20]，其中臨床常用方案主要包含XELOX、SOX、FOLFOX、FLOT 等。多項研究顯示，POF 三藥方案在Ⅲ期胃癌D2根治術后患者的輔助化療及胃癌晚期患者的姑息化療中顯示出良好的臨床應用效果，各項預后指標優于兩藥方案，且不良反應多能耐受[21-23]。目前，國內外針對POF 方案用于AGC 患者NCT 療效評價及治療后的手術安全性評估鮮見報道。由CLASS-01 研究可知，LAGC 患者接受腹腔鏡手術治療有良好的安全性和有效性[24]。LAGC 的圍手術期綜合治療一方面能夠發揮NCT 減瘤降期、提高根治性切除率的作用，同時又能充分展示腹腔鏡手術的微創特色，擴展了腹腔鏡手術的應用范圍。鑒于三藥聯合NCT 方案能較大影響患者的免疫力及營養狀況，在此基礎上，NCT 是否存在嚴重不良反應、是否會降低后續手術耐受性及是否增加手術并發癥風險等是臨床必須思考的問題[19，25]。

制訂圍手術期NCT 方案需綜合考慮患者的身體體能狀態、基礎疾病情況和化療藥物不良反應等因素；臨床中對于選擇兩藥或三藥方案仍存有較大爭議，相較于兩藥方案，三藥方案在一定程度上可能會提高患者化療不良反應發生率，從而引起化療完成率降低導致其在臨床中的應用受到一定限制；同時，NCT 的治療周期亦未獲得一致意見，患者化療周期過長使手術耐受性降低，而周期數過短可能無法達到減瘤降期的效果。本研究采用3 周期的POF方案進行NCT 治療，結果顯示，兩組化療不良反應發生率比較無統計學差異，兩組患者的化療不良反應大多數為Ⅰ～Ⅱ級，予以治療后癥狀均獲得減輕、消失，未出現化療相關性死亡案例，提示POF 三藥方案的化療毒性臨床可控制，患者耐受性良好，且未增加不良反應發生率，可完成足周期化療，進一步證實了POF 化療方案的臨床安全性。根據術后病理、影像等檢查結果綜合評價NCT 的治療效果，本研究中試驗組患者3 周期NCT 后獲益顯著，試驗組的ORR、DCR 均高于對照組，差異均有統計學意義；試驗組中腫瘤退縮分級0～1 級患者占比明顯高于對照組，二者差異有統計學意義；而在分期方面，試驗組患者ypT1+2占比高于對照組，并且兩組患者ypTNM 分期Ⅰ、Ⅱ期的占比均高于對照組，差異均有統計學意義；此外，試驗組患者腫瘤縮小趨勢明顯，兩組術后腫瘤平均直徑比較有統計學差異。以上結果說明，試驗組的減瘤降期效果優于對照組。POF 方案在降低LAGC 患者T分期方面效果優于XELOX/SOX 方案，但在ypN 分期中，兩組卻未見統計學差異，提示POF 方案在降低N 分期方案效果不明顯。

文獻[26]發現NCT 能夠導致原發癌灶和轉移淋巴結周圍組織的腫脹、加重組織脆性，尤其是在重要血管周圍的轉移淋巴脂肪組織因化療而形成纖維瘢痕，導致組織間隙模糊、消失，系膜解剖變得困難，進而加大手術操作難度和手術并發癥發生率，但是受損組織經3 周時間的生理性修復可在一定程度上恢復組織韌性，并未觀察到明顯的纖維瘢痕增生。本研究中的手術治療于NCT 結束后第4 周進行，結果顯示，在手術時間、術中出血量及清掃淋巴結數目等方面，兩組比較均無統計學差異。試驗組患者切口/腹腔感染、吻合口瘺等術后并發癥總發生率略低于對照組，但無統計學差異。兩組的并發癥主要集中在Clavien-DindoⅠ、Ⅱ級，分別為23.81 和25.71%，而兩組Ⅲ、Ⅳ級并發癥的發生率僅為9.52%和8.57%，兩組對比均無統計學差異。本研究中試驗組的圍手術期并發癥發生率顯著低于其他學者類似研究所報道的25%～48%[27-29]，提示相較于兩藥方案，三藥聯合的POF 方案并未提高圍手術期并發癥的發生風險。Springfeld 等[30]研究發現，NCT 并非增加胃癌圍手術期并發癥風險的危險因素。本研究結果進一步證實，三藥方案并未增加手術并發癥，而手術方式的不同則是影響圍手術期相關指標及并發癥發生率的主要因素[31]。究其原因，一方面可能在于腹腔鏡具有放大效果，其在手術解剖層面和組織間隙顯露方面具有顯著優勢[19]，便于主刀醫師術中進行精細化操作和解剖，從而能在一定程度上減少術中意外損傷，降低NCT 患者術后并發癥發生風險[31]，另一方面則在于具體臨床實踐過程中，NCT 在一定程度上確實并未增加術后并發癥的發生。基于此，本研究結果亦表明，對于LAGC患者行NCT 治療后，可行腹腔鏡手術治療。

NCT 治療聯合根治性切除手術是LAGC 患者多學科綜合診治的重要組成部分[32]，能夠明顯提升R0 切除率，降低轉移復發率，提升LAGC 患者術后生存時間。本研究對兩組患者根治性切除率進行對比，試驗組患者行R0 切除20 例，R1 切除1 例，R0 切除率為95.24%；對照組患者行R0 切除30 例，R1 切除3 例，行姑息性手術2 例，R0 切除率為85.71%；雖然試驗組R0 切除率高于對照組，但二者無統計學差異，可能與本研究系單中心小樣本的回顧性研究有關，其在統計學上存在一定偏倚。可見，NCT 治療能夠消滅腫瘤細胞，縮小腫瘤體積，減輕機體腫瘤負荷，同時能夠減少腫瘤病灶與周圍組織臟器的浸潤、粘連，從而增加LAGC 患者的根治性手術切除概率[33]。同時NCT 治療還能夠消滅一定程度的微浸潤、轉移病灶，預防腫瘤細胞播散等，降低術后復發轉移風險，更利于改善患者預后[34]。而在對術后隨訪數據的研究分析中顯示，試驗組患者3 年生存率高于對照組（P＜0.05）。本研究在一定程度上說明，采用POF 方案進行NCT 治療在改善預后等臨床療效方面優于XELOX/SOX 方案。

綜上所述，POF 三藥方案NCT 治療聯合腹腔鏡D2根治術治療LAGC 臨床效果較為確切，相較于XELOX/SOX 兩藥方案，其并未提高不良反應發生率及圍手術期并發癥風險，且耐受性好，同時能夠有效減瘤降期、改善LAGC 患者的預后等，顯示出較好的臨床應用價值。鑒于本研究納入樣本量較少，缺乏完整的研究設計，選擇偏倚較大，且隨訪時間較短，POF 方案能否為LAGC 患者帶來更大的預后獲益，有待后期多中心、大樣本的RCT研究證實。