未服藥雙相抑郁與單相抑郁患者多體素磁共振波譜和彌散峰度成像研究

孔令梅，張印南，林楓楓，沈苑玉，張海都，吳仁華

（1.汕頭大學醫學院第二附屬醫院醫學影像科，廣東 汕頭 515041；2.汕頭大學精神衛生中心，廣東 汕頭 515065）

雙相抑郁由于高發的抑郁狀態[1]以及與單相抑郁的相似性，在臨床工作中往往難以正確診斷。單相抑郁和雙相抑郁在不同腦區的腦代謝物，以及對治療的反應不同，提示二者的病理生理學機制有所不同，有助于影像學鑒別。磁共振彌散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）已經應用于感覺神經性耳聾患兒[2]、急性飲酒后健康人[3]等腦部改變的研究，但應用于抑郁癥的研究相對較少，而且結果尚未達成一致。本研究采用多體素磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）和DKI 探索單相抑郁和雙相抑郁患者腦代謝物及腦部微觀結構改變情況，尋找二者在影像學上的鑒別點。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2017 年 9 月—2019 年 1 月于汕頭大學精神衛生中心門診就醫的單相抑郁患者20例，雙相抑郁患者10例，另外同期招募的健康對照組20名。納入標準：（1）符合《精神疾病診斷與統計手冊》（DSM-Ⅳ2000年修訂版）抑郁癥及雙相抑郁的診斷標準；（2）漢密爾頓抑郁量表評分≥17 分；（3）復發患者未服藥至少14 d；（4）年齡18～60歲；（5）智商＞70分。排除標準：（1）嚴重中樞神經系統疾病、軀體疾病；（2）酒精或其它物質依賴；（3）精神分裂癥以及分裂情感性精神病；（4）孕婦以及哺乳期婦女；（5）磁共振成像檢查禁忌癥。本研究經汕頭大學醫學院第二附屬醫院倫理委員會審核批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

采用SIGNA 3.0T 磁共振掃描儀（美國GE 公司）進行磁共振檢查。（1）T2加權成像：回波時間=104.70 ms，重復時間=5 000 ms，層厚/層間距=5 mm/1.5 mm，視野=24 cm×24 cm，激勵次數=2，矩陣224×384，掃描時間1 min 35 s。（2）多體素MRS：使用2D點分辨波譜序列，感興趣區定位于丘腦-基底節層面。回波時間=29 ms，重復時間=3 500 ms，視野=16 cm×16 cm，頻率=12，相位=12，激勵次數=1，體積元大小為寬=8 cm，長=10 cm，厚=1 cm，掃描時間8 min 38 s。（3）DKI：采用平面回波序列，范圍包括全腦，重復時間=6 000 ms，回波時間=73.4 ms，視野=24 cm×24 cm，層厚/層間距=3 mm/1 mm，15 個方向上擴散敏感梯度場，b值為0、1 000、2 000 s/mm2，掃描時間為3 min 5 s。（4）圖像后處理：利用SAGE 7.0 以及 LCModel 軟件對 MRS 的 p 文件進行后處理，獲得N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA），肌醇，膽堿復合物和谷氨酸，谷氨酸谷氨酰胺復合物等代謝物的絕對濃度。感興趣區包括前扣帶回，后扣帶回，左、右側前額葉白質，左、右側基底節以及左、右側丘腦。使用GE公司提供的DKI 后處理軟件包進行圖像分析，獲取各向異性分數（fraction anisotropy，FA）、平均彌散率（mean diffusivity，MD）、軸向彌散率（axial diffusivity，Da）、徑向彌散率 （radial diffusivity，Dr）、平均彌散峰度（mean kurtosis，MK）、軸向彌散峰度（axial kurtosis，Ka）、徑向彌散峰度（radial kurtosis，Kr）等參數圖并測量各參數值。感興趣區與MRS的相同。

1.3 統計學分析

應用SPSS 22.0統計軟件進行分析。正態分布的計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD 法。非正態分布的計量資料的組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

單相抑郁組男性9 例，女性11 例，雙相抑郁組男性5 例，女性5 例，健康對照組男性10 名，女性10名。與單相抑郁組相比，雙相抑郁組年齡相對要大，病程更長，漢密爾頓抑郁量表評分稍高，見表1。

表1 單相抑郁組、雙相抑郁組和健康對照組一般資料比較（）

表1 單相抑郁組、雙相抑郁組和健康對照組一般資料比較（）

1）；2）與單相抑郁組相比，P＜0.05；HAMD：漢密爾頓抑郁量表。

組別單相抑郁組（n=20）雙相抑郁組（n=10）健康對照組（n=20）F/t值P值年齡/歲 1）33.1±12.8 37.1±13.72）29.0±8.3 4.406 0.018病程/月 1）48.2±15.9 53.3±15.92）0 3.012 0.005受教育年限/年1）14.1±3.6 11.2±4.7 16.4±4.9-1.368 0.064 HAMD評分1）20.2±4.2 23.0±5.82）0 2.103 0.043

2.2 單相抑郁與雙相抑郁患者MRS主要結果

前扣帶回：與對照組相比，單相抑郁組NAA、肌醇、谷氨酸濃度降低，雙相抑郁組NAA、肌醇濃度降低。雙相抑郁組和單相抑郁組相比，谷氨酸和膽堿復合物濃度升高。后扣帶回：雙相抑郁組膽堿復合物濃度比對照組和單相抑郁組升高。前額葉白質：與對照組相比，單相抑郁組NAA、肌醇、谷氨酸濃度降低，雙相抑郁組NAA、肌醇濃度降低，谷氨酸濃度升高。雙相抑郁組左側前額葉白質膽堿復合物濃度比對照組和單相抑郁組升高。基底節：與對照組相比，單相抑郁組NAA、肌醇、谷氨酸濃度降低，雙相抑郁組NAA、肌醇濃度降低，左側基底節谷氨酸谷氨酰胺復合物濃度升高。丘腦：與對照組相比，左側丘腦單相抑郁組NAA、肌醇、谷氨酸、谷氨酸谷氨酰胺復合物濃度降低，右側丘腦谷氨酸、膽堿復合物濃度降低，雙相抑郁組雙側NAA、膽堿復合物、谷氨酸、谷氨酸谷氨酰胺復合物濃度降低。見圖1。以上結果提示單相抑郁組和雙相抑郁組不同腦區出現了較一致的NAA 和肌醇濃度的降低。與對照組相比，雙相抑郁組雙側前額葉白質谷氨酸及左側前額葉白質膽堿復合物濃度升高，而單相抑郁組谷氨酸、膽堿復合物濃度降低，這可能是單相抑郁和雙相抑郁的重要鑒別點。

圖1 健康對照組、單相抑郁組和雙相抑郁組在不同腦區的谷氨酸和膽堿復合物濃度

2.3 單相抑郁與雙相抑郁患者DKI主要結果

前扣帶回：與對照組相比，單相抑郁組和雙相抑郁組MK、Kr 值降低，Ka 值升高，雙相抑郁組比單相抑郁組MK 值降低更明顯。后扣帶回：與對照組相比，單相抑郁組Da、Dr、Ka 值升高，Kr 值降低，雙相抑郁組FA 值降低，Da、Dr 值升高。前額葉白質：與對照組相比，單相抑郁組和雙相抑郁組FA、MK、Kr 值降低，Ka 值升高，雙相抑郁組MK 值比單相抑郁組降低。基底節：與對照組相比，單相抑郁組左側基底節Ka、Kr值升高，雙相抑郁組左側基底節Ka值升高及右側基底節MK 值降低。丘腦：與對照組相比，單相抑郁組及雙相抑郁組MK 值降低，雙相抑郁組左側丘腦MK值比單相抑郁組降低。見圖2。以上結果提示單相抑郁組和雙相抑郁組不同腦區出現了FA、MK 值降低，Ka 值升高，Kr 值降低較一致的改變，而且MK 值降低的腦區更加廣泛。雙相抑郁組前扣帶回、前額葉白質、左側丘腦MK 值比單相抑郁組降低，提示雙相抑郁組相應腦區的水分子彌散受限更嚴重，微觀結構受到的損傷更明顯。

圖2 健康對照組、單相抑郁組、雙相抑郁組在不同腦區的MK值

3 討論

本研究MRS 結果提示，單相抑郁組谷氨酸在所有研究腦區（后扣帶回除外）均降低，這與既往單相抑郁的研究結果相一致。Wise等[4]研究發現單相發作未治療抑郁癥患者前扣帶回谷氨酸水平降低。Horn[5]及Luykx 等[6]研究表明重度抑郁癥患者前扣帶回谷氨酸濃度比健康志愿者降低。谷氨酸水平降低可能是由于星形膠質細胞完整性受損，中樞星形膠質細胞數量減少和功能異常，導致谷氨酸的合成降低。本研究發現雙相障礙雙側背外側前額葉白質谷氨酸升高及左側基底節谷氨酸谷氨酰胺復合物升高，結合既往研究[7]提示谷氨酸濃度增加主要來源于星形膠質細胞活動度和數量的增加，我們分析雙相抑郁患者病態星形膠質細胞的活動度和數量的增加，神經膠質功能障礙，星形膠質細胞中的谷氨酸轉運體將谷氨酸從突觸中的去除減少，從而谷氨酸濃度增高，進一步導致結構和功能的改變，這可能是與單相抑郁不同的病理生理學機制。既往也有多項研究結果報道雙相抑郁患者不同腦區的谷氨酸濃度升高。比如，Ehrlich等[8]研究發現雙相抑郁患者前扣帶回谷氨酸濃度升高，海馬谷氨酸濃度降低。Soeirode-Souza等[9]研究發現Ⅰ型雙相情感障礙前扣帶回谷氨酸/肌酸和谷氨酸谷氨酰胺復合物/肌酸比值均較高。李慧等[10]研究發現雙相抑郁組前扣帶回谷氨酸谷氨酰胺復合物濃度升高。而在本研究中前扣帶回谷氨酸、谷氨酸谷氨酰胺復合物濃度未見明顯升高，這可能與樣本量的大小，掃描時抑郁患者所處的時期，藥物治療現狀，研究體素的具體位置不同及具體測量谷氨酸、谷氨酸谷氨酰胺復合物絕對濃度或相對濃度，圖像的參數等有關系。另外，本研究發現雙相抑郁前后扣帶回、左側背外側前額葉白質膽堿復合物濃度升高，既往亦有研究表明雙相抑郁患者前扣帶回膽堿復合物/肌酸增高[11]及左背外側前額葉膽堿濃度升高[12]。雙相抑郁患者前額葉腦區膽堿水平增加，可能表明神經膜完整性的異常[13]，細胞膜周轉率異常增加，也可能與谷氨酸能神經傳遞增加所致的神經毒性有關[14]。然而有趣的是，前扣帶回和背外側前額葉是參與情感行為自動調節的前額葉區域[15]，表明前額葉腦區谷氨酸代謝異常在雙相抑郁發病中起著重要作用，患者腦內谷氨酸系統異常的腦區存在特異性，前額葉腦區谷氨酸和膽堿代謝異常可能是雙相抑郁的比較穩定而且有特征性的指標。

本研究DKI 初步結果提示單相、雙相抑郁患者前額葉及丘腦多個腦區的水分子彌散受限，髓鞘完整性受損。雙相抑郁患者前扣帶回、左前額葉白質、左側丘腦MK 值比單相抑郁患者降低更明顯。我們認為單相及雙相抑郁患者多個腦區存在灰白質損傷，軸突、髓鞘破壞，而且二者在不同腦區的微觀結構異常可能存在交叉和不同。雖然雙相抑郁患者前額葉區域微觀結構損害可能更加嚴重，但本次研究并未發現單相和雙相抑郁在微觀結構損害上有意義的鑒別指標，需要擴大樣本量進行進一步研究。既往研究亦發現單相抑郁患者額顳葉[16]、扣帶回[17]、丘腦[18]、基底節[19]等多個腦區的MK值降低，然而目前關于雙相抑郁DKI的研究結果較少，尚未達成一致結論。比如Zhao等[20-21]研究35 例雙相及30 例單相抑郁患者小腦結構、尾狀核、殼核和丘腦DKI 參數的改變，表明這兩種疾病在抑郁期基底節、小腦中腳和齒狀核的微觀結構異常可能存在重疊。本研究也發現基底節微觀結構存在損害，另外亦發現丘腦微觀結構受到損傷，Zhao 等[21]的結果顯示丘腦DKI 參數無明顯改變。可能與本研究患者的發病狀況（首發、復發）及疾病嚴重程度，以及測量的解剖結構區域不同等有關。另外本研究的雙相抑郁病例數相對較少，也可能在一定程度影響了結果的可靠性，需要進一步擴大樣本量進行研究。

綜上所述，單相抑郁和雙相抑郁患者均存在腦代謝物及腦微觀結構的異常，雙相抑郁患者部分腦區微觀結構受到損傷更嚴重。雙相抑郁患者雙側前額葉白質谷氨酸及左側前額葉白質膽堿復合物濃度升高，可能是單相及雙相抑郁在代謝物改變上的重要鑒別點。