兒童腸道感染鼠傷寒沙門菌的臨床特征及耐藥性分析

王丹純，謝舒涵

（1.汕頭市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東 汕頭 515041；2.嘉應(yīng)學(xué)院醫(yī)學(xué)院，廣東 梅州 514015）

沙門菌是可引起人畜共患性疾病的革蘭陰性腸桿菌[1]。目前沙門菌的血清型有多種，最常見的是鼠傷寒沙門菌血清型。該菌可通過多種途徑感染人體，最常見的是通過污染的食物或水經(jīng)口傳播[2]。兒童的免疫力低下，是鼠傷寒沙門菌的主要致病人群。目前臨床廣泛應(yīng)用廣譜抗生素進(jìn)行治療，導(dǎo)致該菌的耐藥性也不斷增加[3]。本文對(duì)兒童腸道感染鼠傷寒沙門菌的臨床特征及耐藥情況進(jìn)行回顧性分析，為臨床對(duì)該菌合理使用抗生素提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2019—2021 年因腸道感染鼠傷寒沙門菌在汕頭市中心醫(yī)院兒童分院住院的患兒224 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）大便培養(yǎng)證實(shí)為鼠傷寒沙門菌感染；（2）年齡＜14周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）同一患兒培養(yǎng)結(jié)果相同的重復(fù)分離菌株；（2）合并其他系統(tǒng)感染。本研究經(jīng)汕頭市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

通過我院檢驗(yàn)系統(tǒng)和病歷系統(tǒng)收集患兒的基本信息、臨床表現(xiàn)（包括發(fā)熱、腹痛腹瀉、大便情況、膿毒血癥等）、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)等，采用WHONET 軟件收集患兒藥敏結(jié)果。患兒于入院當(dāng)天留取糞便，細(xì)菌的培養(yǎng)、鑒定和藥敏試驗(yàn)均按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》第4版[4]標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作，細(xì)菌的鑒定和藥敏試驗(yàn)采用VITEK 2 COMPACT全自動(dòng)微生物分析儀（法國(guó)生物梅里埃公司） 進(jìn)行操作，質(zhì)控菌株采用大腸埃希菌ATCC 25922。藥敏結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）2021年版抗微生物藥物敏感性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。采用沙門菌診斷血清（寧波天潤(rùn)生物藥業(yè)有限公司）進(jìn)行血清分型。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 感染情況

2019—2021 年總共有224 例患兒腸道感染鼠傷寒沙門菌，感染人數(shù)逐年明顯增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=448.0，P＜0.05）。另外，不同季節(jié)兒童感染鼠傷寒沙門菌的發(fā)病率也不同，發(fā)病高峰期主要集中在夏季和秋季，占比高達(dá)72.32%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=672.0，P＜0.05）。見表1。

表1 2019—2021年鼠傷寒沙門菌感染情況［例（%）］

2.2 感染人群分布

224例患兒中，男141例，女83例，男女比例是1.7∶1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=224.0，P＜0.05）。發(fā)病年齡為15 d～13歲，其中，0～6個(gè)月45例（20.09%），7 個(gè)月～1 歲65 例（29.02%），1～2歲102 例（45.54%），＞2 歲12 例（5.36%），可見主要發(fā)病人群是2 歲以下嬰幼兒，占比高達(dá)94.64%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=672.0，P＜0.05）。

2.3 臨床特點(diǎn)

224 例患兒中，首次感染鼠傷寒沙門菌214例，第2 次感染10 例。209 例（93.30%）患兒出現(xiàn)發(fā)熱，合并驚厥的14 例（6.25%）。207 例（92.42%）出現(xiàn)腹瀉，其中，大便＜5 次/d 的64 例（28.57%），6～10次/d的99例（44.20%），＞10次/d的61 例（27.23%）；大便性狀異常的占90%以上，其中，糊狀的190 例，水樣的22 例，黏液狀的5例，而正常性狀的僅有7例。出現(xiàn)膿毒血癥21例（9.37%），嘔吐54 例（24.11%），咳嗽咳痰37例（16.52%）。

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查

血常規(guī)白細(xì)胞升高有128例（57.14%），超敏C 反應(yīng)蛋白升高有148 例 （66.07%），C 反應(yīng)蛋白升高有168例（75.00%），血清降鈣素原升高的有213例（95.09%），低鈉血癥162例（72.32%），低鉀血癥14 例（6.25%），酸中毒148 例（66.07%）。心肌酶均有部分升高，其中，肌酸激酶同工酶升高有147 例（65.63%），谷草轉(zhuǎn)氨酶升高有61 例（27.23%），其他肝功能相關(guān)指標(biāo)基本正常。

2.5 藥敏試驗(yàn)結(jié)果

鼠傷寒沙門菌對(duì)碳青霉烯類抗生素（亞胺培南、厄他培南）的敏感率達(dá)100%，對(duì)哌拉西林/他唑巴坦敏感率96.43%；對(duì)于頭孢類抗生素，三代頭孢的敏感率由高到低依次為頭孢哌酮/舒巴坦（92.86%）、頭孢他啶（84.82%）、頭孢曲松（78.13%），四代頭孢吡肟敏感率為86.16%；對(duì)于其他藥物，阿莫西林克拉維酸的敏感率較好（80.80%），見表2。

表2 鼠傷寒沙門菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果［n=224，株（%）］

3 討論

沙門菌廣泛分布于自然界，是人畜共患的一類致病菌。現(xiàn)有血清型2 500多種，其中最常見的是鼠傷寒沙門菌血清型[5]。每年全世界約9 000多萬人感染沙門菌，而死于沙門菌感染的約15萬人[6]。鼠傷寒沙門菌感染的群體廣泛，各年齡段均可發(fā)生感染，但更容易發(fā)生在免疫力低下的兒童患者中[7]，發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)。本組病例的發(fā)病人群2 歲以下患兒占94.6%，原因可能是：（1）嬰幼兒消化系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，胃酸及各種胃酶的活性較低[8-9]；（2）嬰幼兒免疫力低下，致病所需細(xì)菌量相對(duì)較少[10]；（3）嬰幼兒胃排空速度較快，致使胃液的滅菌能力也較差[7]。性別上，男女比是1.7∶1，這可能與男孩子比較好動(dòng)，活動(dòng)范圍相對(duì)較廣有關(guān)[11]。本次收集的病例發(fā)病時(shí)間在全年各個(gè)月份均可出現(xiàn)，其中，高發(fā)季節(jié)在夏秋季，占比達(dá)72.32%，這可能由于夏秋季氣溫較高，比較適合鼠傷寒沙門菌的生長(zhǎng)繁殖，更容易通過多種途徑污染各種食物，而且夏秋季人們外出活動(dòng)增加[11-12]。由于鼠傷寒沙門菌主要是通過食物和水源經(jīng)口傳播，感染多與進(jìn)食衛(wèi)生有關(guān)。因此，需要進(jìn)一步加強(qiáng)人們對(duì)鼠傷寒沙門菌的防范意識(shí)，特別需要提高家長(zhǎng)的衛(wèi)生意識(shí)，規(guī)范其喂養(yǎng)習(xí)慣，避免免疫力低下的嬰幼兒發(fā)生鼠傷寒沙門菌腸炎。

本研究患兒的臨床癥狀主要是發(fā)熱、腹瀉，嚴(yán)重者可出現(xiàn)膿毒血癥。大部分患兒的大便次數(shù)增多，大便性狀異常。鼠傷寒沙門菌發(fā)生腸道感染的發(fā)病機(jī)制主要與產(chǎn)生侵襲性腸毒素有關(guān)，該菌進(jìn)入腸道后，黏附于腸黏膜上皮細(xì)胞，進(jìn)而釋放腸毒素，使腸黏膜出現(xiàn)充血、水腫、出血等炎癥反應(yīng)[7]，嚴(yán)重者可入血引起血流感染，進(jìn)而出現(xiàn)膿毒血癥。

本研究中，大部分患兒的感染相關(guān)指標(biāo)如血常規(guī)白細(xì)胞、超敏C反應(yīng)蛋白、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原均有升高，無明顯特異性，而大便細(xì)菌培養(yǎng)出鼠傷寒沙門菌對(duì)本病的診斷具有確診意義。因此，及時(shí)進(jìn)行大便細(xì)菌培養(yǎng)對(duì)本病的確診和治療至關(guān)重要。另外，患兒合并低鈉血癥主要是多次腹瀉造成脫水，而多次腹瀉也造成腸道內(nèi)堿性物質(zhì)丟失而出現(xiàn)酸中毒。患兒感染主要累及消化系統(tǒng)，部分患兒可伴有心肌酶升高，但無明顯癥狀，其他系統(tǒng)如肝、腎等較少累及。

對(duì)于糞便中培養(yǎng)出沙門菌，藥敏試驗(yàn)報(bào)告中要報(bào)多少種藥物，目前仍存在多種爭(zhēng)議。根據(jù)CLSI 的標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)糞便中分離出沙門菌時(shí)，只有氨芐西林、氟喹諾酮類和磺胺甲唑-甲氧芐啶才能定期報(bào)告。但不同地區(qū)對(duì)以上這幾種藥的耐藥率卻不盡相同，若僅報(bào)告這幾種藥對(duì)于臨床局限性太大。因此，大部分醫(yī)院仍是按照腸桿菌的用藥標(biāo)準(zhǔn)來報(bào)告。對(duì)于鼠傷寒沙門菌腸道感染的患兒，如果使用大劑量廣譜抗生素治療，會(huì)導(dǎo)致腸道內(nèi)正常菌群也被殺滅，無法和鼠傷寒沙門菌致病菌競(jìng)爭(zhēng)和對(duì)抗，導(dǎo)致大量耐藥菌在腸道內(nèi)增殖，無法有效控制病情[7]。另外，隨著抗生素的廣泛應(yīng)用，加上該菌基因突變、耐藥質(zhì)粒再組合等使其耐藥菌株增加，目前對(duì)該菌的治療已成為臨床面臨的嚴(yán)峻問題[13-14]。因此，合理選擇敏感的抗生素，對(duì)治療至關(guān)重要。本組病例中，對(duì)藥物的敏感度從高到低依次為亞胺培南和厄他培南、替加環(huán)素、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢吡肟、頭孢他啶、阿莫西林克拉維酸、頭孢曲松、復(fù)方新諾明、左氧氟沙星。對(duì)碳青霉烯類敏感率100%，但碳青霉烯類級(jí)別較高，不作為治療首選的抗生素，常用于低級(jí)別抗生素治療無效后才選擇使用。替加環(huán)素是新型的抗生素，一般適用于18 歲以上患者，8 歲以下的兒童目前尚未建立其適用的安全性和有效性。對(duì)哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦的敏感率在90%以上，可作為治療鼠傷寒沙門菌腸炎首選藥物，可能與這兩種抗生素含有β內(nèi)酰胺酶抑制劑有關(guān)，使抗生素中的β內(nèi)酰胺環(huán)免遭水解而失去抗菌作用。而阿莫西林/克拉維酸的敏感率是80.80%，相對(duì)于哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦的敏感率會(huì)稍低，可能是因?yàn)樗虬吞购褪姘吞沟囊置缸V比克拉維酸廣，且對(duì)酶的作用強(qiáng)度由強(qiáng)到弱依次為他唑巴坦、舒巴坦、克拉維酸。因此，對(duì)于鼠傷寒沙門菌腸炎的患兒，含β內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥物敏感度由高到低依次為的哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸。本研究中第三代頭孢類抗生素的敏感度亦較高，由高到低依次為頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、頭孢曲松。而復(fù)方新諾明、左氧氟沙星的耐藥率較高，可能是因?yàn)檫@兩種藥物作為CLSI要求報(bào)告藥敏結(jié)果的藥，臨床經(jīng)驗(yàn)性廣泛使用，造成耐藥率升高。因此，對(duì)于鼠傷寒沙門菌腸炎的患兒，β酰胺類藥物中的哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦可作為一線用藥，而阿莫西林克拉維酸和其他三代頭孢如頭孢他啶、頭孢曲松可作為二線用藥。由于不同患兒對(duì)某種抗生素有不同的耐藥性，在藥敏結(jié)果未能及時(shí)出來且治療欠佳的情況下，需根據(jù)經(jīng)驗(yàn)及時(shí)更換抗生素，再根據(jù)藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥，才能保證治療效果，減少耐藥的發(fā)生[7]。

綜上所述，鼠傷寒沙門菌腸炎的發(fā)病人群主要是2 歲以下嬰幼兒，多發(fā)病于夏秋季，發(fā)病的癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱、腹瀉、大便次數(shù)增多、低鈉血癥、酸中毒等，主要依據(jù)大便細(xì)菌培養(yǎng)診斷。一線用藥首選哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦，二線用藥選擇阿莫西林克拉維酸、頭孢他啶、頭孢曲松，治療效果不佳時(shí)選擇碳青霉烯類，及時(shí)地診斷和選擇合理的抗生素對(duì)患兒的預(yù)后有重要的影響。