恩替卡韋及替諾福韋酯初始治療高病毒載量HBeAg陽性慢性乙型病毒性肝炎的療效及安全性

王 琪

(鹽城市第二人民醫(yī)院感染科,江蘇 鹽城 224000)

慢性乙型病毒性肝炎(CHB)為影響全球的重大傳染病之一，嚴重危及人類生命健康[1]。高病毒載量(HVL)與肝硬化、肝細胞癌的高發(fā)病率具有直接關系，該類患者需接受長期甚至永久的抗病毒治療，給患者及其家屬帶來極大痛苦[2]。對于HVL HBeAg陽性CHB患者需延長抗病毒治療時間，以獲得完全的病毒應答，但多數(shù)患者抗病毒治療期間易出現(xiàn)耐藥性或不良反應，還可能導致肝硬化、肝癌，威脅生命[3]。因此，及時尋求一種有效、持久、安全的治療方案具有必要性。恩替卡韋、替諾福韋酯為目前國際上一線抗病毒藥物，其中恩替卡韋可有效抑制病毒復制，替諾福韋酯可阻止DNA鏈延長，發(fā)揮抗病毒效果。但目前，臨床關于聯(lián)合方案對HVL HBeAg陽性CHB患者臨床療效報道并不深入。本文對88例患者展開以下分析，以探討其療效。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2020年1月～2021年12月鹽城市第二人民醫(yī)院收治的88例HVL HBeAg陽性CHB患者作為研究對象，以抽簽法分為對照組(n=44)與觀察組(n=44)。診斷標準：符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[4]中CHB診斷標準。納入標準：慢性乙型肝炎病程>12個月者，HBV DNA≥107copies/ml；既往未接受過核苷(酸)類藥物治療；患者均對本研究知情，并經(jīng)過本院醫(yī)學倫理委員會同意。排除標準：合并HAV、HCV、HEV等其他類型病毒性肝炎；酒精、自身免疫性、藥物性肝病；原發(fā)性腎臟病、慢性腎衰竭；肝臟失代償期；認知障礙；臨床資料不完整；配合度差。

1.2方法：所有患者均接受保肝、飲食指導等基礎治療。在此基礎上，對照組給予患者恩替卡韋(廠家：海南中和藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20093354)，口服，0.5 mg/次，1次/d，持續(xù)治療1年。觀察組：在對照組基礎上聯(lián)合替諾福韋酯治療，恩替卡韋給藥方法同于對照組，替諾福韋酯(廠家：成都倍特藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20163436)，口服，300 mg/次，1次/d。持續(xù)治療1年，分別在4 w、12 w、24 w、48 w檢查各項指標并對比。

1.3觀察指標：比較兩組治療效果[谷丙轉氨酶(ALT)復常率、HBeAg轉陰率、HBV DNA轉陰率]，治療前后ALT水平、血清HBV DNA水平，治療前后腎功能及安全性。

療效判定標準：分別在4 w、12 w、24 w、48 w抽血檢查各項指標。抽取兩組患者空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心處理10 min，取血清，以熒光定量法檢測HBV DNA水平，酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測ALT水平。ALT<40 U/L提示ALT復常；血清檢測中未檢測到HBeAg提示HBeAg轉陰；檢測不到/低于100考貝數(shù)/ml提示HBV DNA轉陰。

在4 w、12 w、24 w、48 w抽血檢查ALT、HBeAg、HBV DNA、肌酐、腎小球濾過率(eGFR)等指標。

治療1年后，統(tǒng)計兩組藥物不良反應發(fā)生率，主要包括肌酸激酶升高、頭痛、皮疹、上腹痛。

2 結果

2.1兩組一般資料比較：兩組患者臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組治療效果比較：治療后4 w，兩組ALT復常率、HBeAg轉陰率、HBV DNA轉陰率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后12 w，兩組ALT復常率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，兩組HBeAg轉陰率、HBV DNA轉陰率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后24 w、48 w，兩組ALT復常率、HBeAg轉陰率、HBV DNA轉陰率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療效果比較[n(%)，n=44]

2.3兩組治療前后血清ALT、HBV DNA水平比較：治療前，兩組血清ALT水平、血清HBV DNA水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后4 w、12 w、24 w、48 w，觀察組血清ALT水平、血清HDV DNA水平更優(yōu)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清ALT、HBV DNA水平比較

2.4兩組治療前后腎功能情況比較：治療前，兩組腎功能情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組腎功能情況比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后腎功能情況比較

2.5兩組不良反應發(fā)生率比較：兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應發(fā)生率比較[n(%),n=44]

3 討論

CHB主要是由乙型肝炎病毒感染所引起的傳染性強、流行面廣的全球性傳染病[5]。在CHB患者中，較高的病毒載量多與肝硬化、肝細胞癌的高發(fā)病率有關，為延緩慢性乙肝患者肝硬化的出現(xiàn)，降低并發(fā)肝癌疾病的風險，延長患者生存期，需及時給予抗病毒藥物進行治療[6]。但不同藥物的治療應答率、耐藥率具有一定差異化，于臨床實踐中，選擇最佳的抗病毒藥物治療方案以改善患者預后非常重要[7]。

恩替卡韋因其強效、低耐藥屏障等優(yōu)勢而作為一線抗病毒治療的首選藥物，該藥屬于一種環(huán)戊酸鳥苷的類似物，可通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，還可競爭三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷，從而會對逆轉錄酶的活性進行有效抑制，使病毒DNA復制水平有所降低[8-9]。但報道顯示，長期應用恩替卡韋會出現(xiàn)應答不佳、耐藥發(fā)生率逐年增加等情況，且有部分患者病毒控制情況未得到有效改善，使其長期處于低病毒復制的狀態(tài)，長期極易導致肝硬化，引起肝癌[10-11]。本研究提示，恩替卡韋聯(lián)合替諾福韋酯治療HVL HBeAg陽性CHB初治患者，有助于提高ALT復常率、HBeAg轉陰率及HBV DNA轉陰率，療效明顯。分析原因為，在恩替卡韋藥物基礎上應用替諾福韋酯，該藥屬于一種核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，經(jīng)口服后可快速地被水解為替諾福韋，競爭性的結合于天然脫氧核糖底物，對病毒聚合酶可進行有效抑制，插入DNA終止鏈，對DNA鏈延長進行有效阻止，從而可發(fā)揮抗病毒的效果，降低血清HBV DNA水平，提高HBV DNA轉陰率[12]。本研究提示應用替諾福韋酯后，未見明顯的腎功能損傷。但既往研究發(fā)現(xiàn)替諾福韋酯可作用于線粒體DNA聚合酶-γ(腎小管上皮細胞內)，對正常功能進行抑制，線粒體DNA合成受阻，呼吸鏈功能缺陷，最終使其線粒體功能受損，關于其是否會導致腎功能損傷有待進一步探討[13]。持續(xù)腎小管損傷會導致腎功能損傷，降低eGFR。因此，在患者進行治療期間應持續(xù)監(jiān)測其腎功能。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組不良反應發(fā)生率比較無差異，提示聯(lián)合替諾福韋酯治療并不會明顯增加藥物不良反應，安全性高。

綜上所述，對HVL HBeAg陽性CHB初治患者，采用恩替卡韋聯(lián)合替諾福韋酯治療可提高ALT復常率、HBeAg轉陰率、HBV DNA轉陰率，且藥物安全性高，值得推廣。