術(shù)前血清學(xué)炎癥指標(biāo)對急性心肌梗死患者PCI術(shù)后生存時(shí)間的評價(jià)及炎癥標(biāo)志物構(gòu)建

盧厚新 郭石 楊清泉 劉煜昊 吳超群

(1鄭州大學(xué)附屬南陽醫(yī)院 南陽市中心醫(yī)院，河南 南陽 473000；2深圳市光明區(qū)婦幼保健院；3河南省人民醫(yī)院)

據(jù)2014年相關(guān)統(tǒng)計(jì)〔1,2〕報(bào)道，我國心血管病患者高達(dá)2.9億，而其中心肌梗死患者約250萬，城市居民的急性心肌梗死(AMI)死亡率為55.32/10萬，農(nóng)村則大幅超越城市水平，為68.60/10萬。按照全球?qū)MI的統(tǒng)一定義〔3〕，AMI是一個(gè)與多因素相關(guān)且異常復(fù)雜的疾病，也是冠心病的嚴(yán)重類型,包括非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)及ST段抬高型心肌梗死(STEMI)。AMI不僅常見于中老年人群，而且具有發(fā)病迅速，病情進(jìn)展快及預(yù)后較差等特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅患者的生命安全〔4,5〕。臨床上AMI的首要治療方式為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)，因?yàn)镻CI能夠疏通梗死區(qū)域動(dòng)脈，恢復(fù)心肌組織灌注，迅速緩解AMI患者的心肌缺血癥狀，獲得血運(yùn)重建以控制病情進(jìn)展，能及時(shí)有效挽救患者生命〔6〕。然而，即便在相同病程中抑或接受相同的治療方案下，AMI患者PCI術(shù)后的預(yù)后結(jié)果相差也較大，有相當(dāng)一部分AMI患者表現(xiàn)為長期預(yù)后不佳，遠(yuǎn)期病死率達(dá)到13.8%，STEMI患者5年死亡率更是超過20.0%〔7,8〕。

目前雖已知多種因素會(huì)影響AMI患者PCI術(shù)后的預(yù)后，但尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)去預(yù)測個(gè)體生存率。研究報(bào)道〔9〕，在AMI病程中，炎癥反應(yīng)起關(guān)鍵作用進(jìn)而影響其臨床進(jìn)展。作為臨床上一類簡單、適用、經(jīng)濟(jì)、可靠的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物預(yù)后指標(biāo)，血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)已被廣泛應(yīng)用。研究〔10,11〕發(fā)現(xiàn)高NLR和高PLR不僅是STEMI患者院外主要心臟不良事件(MACE)發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因子，而且能預(yù)測STEMI患者PCI術(shù)后短期和長期死亡率，可作為判斷不良預(yù)后的指標(biāo)。然而，PLR及NLR的最優(yōu)值還未確定，用來對AMI患者PCI術(shù)后生存時(shí)間進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測的由兩種炎癥反應(yīng)標(biāo)志物所構(gòu)建的炎癥評分系統(tǒng)也未得到完善。本研究旨在探討PLR及NLR結(jié)合構(gòu)建的SIMS在AMI患者PCI術(shù)后生存時(shí)間的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1．1研究對象 選取鄭州大學(xué)附屬南陽醫(yī)院2011年2月至2017年2月收治的208例行PCI的AMI患者，其中118例STEMI 患者，90例NSTEMI患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)參考文獻(xiàn)〔12,13〕符合關(guān)于STEMI和NSTEMI在內(nèi)的AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)(STEMI：①表現(xiàn)為典型的缺血性胸痛為胸骨后或心前區(qū)劇烈的壓榨性疼痛，且疼痛持續(xù)時(shí)間通常超過10～20 min；②含服硝酸甘油后，胸痛癥狀無緩解；③心電圖表現(xiàn)為ST段弓背向上型抬高(呈單相曲線)伴或不伴病理性Q波、R波減低，常伴對應(yīng)導(dǎo)聯(lián)鏡像性ST段壓低；④肌鈣蛋白(Tn)T升高。NSTEMI：①表現(xiàn)為典型的缺血性胸痛為胸骨后或心前區(qū)劇烈的壓榨性疼痛，且疼痛持續(xù)時(shí)間至少20 min；②心電圖表現(xiàn)為ST段≥1 mm，兩個(gè)連續(xù)肢體導(dǎo)聯(lián)同時(shí)ST升高(V1、V2或V3>0.2 mV)或出現(xiàn)新的左束支傳導(dǎo)阻滯；③TnT升高)；(2)年齡>18歲；(3)采用PCI治療并成功行血運(yùn)重建。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有PCI手術(shù)史；(2)既往存在瓣膜疾病或先天性心臟病或瓣膜疾病；(3)急性腦血管病；(4)惡性腫瘤；(5)凝血功能異常；(6)術(shù)前3個(gè)月內(nèi)接受抗炎藥或免疫抑制治療；(7)慢性炎癥疾病或者自身免疫性疾病；(8)隨訪資料不全或隨訪丟失；(9)院內(nèi)死亡。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批并批準(zhǔn)通過。

1.2方法 收集患者的一般資料，如年齡、性別及體重指數(shù)(BMI)；高危因素指標(biāo)，如吸煙、喝酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥及冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)家族史；藥物治療情況，如低分子肝素、阿司匹林、替格瑞洛、β受體阻滯劑、他汀類藥物及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)；PCI術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，如血紅蛋白、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、肌酐、尿素氮、峰值TnT、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)及三酰甘油(TG)；PCI術(shù)前炎癥反應(yīng)指標(biāo)：血小板數(shù)目、白細(xì)胞數(shù)目、中性粒細(xì)胞數(shù)目、淋巴細(xì)胞數(shù)目。計(jì)算PLR及NLR。208例研究對象年齡33～80歲，平均(61.56±8.02)歲，男146例，女62例，BMI 18～35 kg/m2，平均(26.02±3.07)kg/m2，吸煙90例，喝酒93例，高血壓144例，糖尿病86例，高脂血癥157例，CAD家族史27例，STEMI 126例；藥物治療情況：低分子肝素150例，阿司匹林74例，氯吡格雷146例，β受體阻滯劑30例，他汀類藥物97例，ACEI或ARB 34例。

1.3隨訪 以電話為主，門診為輔的方式對研究對象進(jìn)行隨訪。為了保證患者不會(huì)失訪或退出研究，將與患者或其家人建立微信群，定期解答患者及其家人相關(guān)疑問。隨訪程序主要包括咨詢相關(guān)臨床體征，主要以心臟超聲復(fù)查為主。所有患者總生存期被定義為從治療到末次隨訪時(shí)間或從治療到死亡。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 依照患者是否死亡對PLR及NLR進(jìn)行ROC曲線分析并獲得最佳截?cái)嘀?根據(jù)最佳截?cái)嘀禈?gòu)建SIMS。繪制Kaplan-Meier生存曲線并采用Log-rank檢驗(yàn)，比較不同評價(jià)指標(biāo)患者全因病死率。采用單因素和多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析影響AMI患者PCI術(shù)后預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié) 果

2.1患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與隨訪時(shí)間 所有AMI患者PCI術(shù)前的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中，血紅蛋白(113.55±13.42)g/L，F(xiàn)BG(6.29±2.00)mmol/L，HbA1c(6.80±1.25)%，LVEF(59.43±5.53)%，肌酐(77.76(67.61，87.38)μmol/L，尿素氮〔4.83(3.86，6.12)〕mmol/L，TnT〔800(300,2 000)〕ng/L，LDL-C(3.42±1.44)mmol/L，HDL-C(1.38±0.80)mmol/L，血小板(232.49±61.99)×109/L，白細(xì)胞(6.93±1.69)×109/L，中性粒細(xì)胞(4.27±1.26)×109/L，淋巴細(xì)胞(2.00±0.70)×109/L，PLR(125.64±44.82)，NLR(2.33±0.96)，隨訪時(shí)間(45.39±8.74)個(gè)月。

2.2PLR與NLR的ROC曲線分析 PLR和NLR評估AMI術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)曲線下面積(AUC)為0.883和0.765，最佳截?cái)嘀捣謩e為155.93和3.55，敏感度為89.47%和63.16%，特異度為87.30%和94.18%，Youden指數(shù)為0.786和0.574，95%CI為0.779～0.987和0.613～0.917，均P=0.000，見圖1。

圖1 PLR和NLR評估AMI術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

2.3不同PLR與NLR分組PCI術(shù)后Kaplan-Meier生存曲線分析 根據(jù)ROC曲線得到的最佳截?cái)嘀祵⑺蠥MI患者設(shè)置為如下分組：PLR≤155.93組(n=167)，PLR>155.93組(n=41)及NLR≤3.55組(n=186)，NLR>3.55組(n=22)。PLR>155.93組、PCI術(shù)后死亡率(98.80%)顯著高于PLR≤155.93組(58.54%；χ2=72.000，P<0.001)；NLR>3.55組PCI術(shù)后死亡率(95.7%)顯著高于NLR≤3.55組(50.00%；χ2=71.920，P<0.001)，見圖2。

圖2 不同PLR、NLR分組AMI患者PCI術(shù)后Kaplan-Meier生存曲線

2.4SIMS評分機(jī)制 通過PLR及NLR的最佳截?cái)嘀祦順?gòu)建SIMS評分機(jī)制，0分(同時(shí)滿足PLR≤155.93、NLR≤3.55)159例，死亡2例；1分(滿足PLR>155.93或NLR>3.55)35例，死亡6例；2分(同時(shí)滿足PLR>155.93、NLR>3.55)14例，死亡11例；SIMS不同評分AMI患者PCI術(shù)后Kaplan-Meier生存曲線分析差異顯著(均P<0.001)，見圖3。

圖3 SIMS不同評分AMI患者PCI術(shù)后Kaplan-Meier生存曲線

2.5單因素和多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析 采用中位數(shù)法，將中位數(shù)設(shè)定為各指標(biāo)的分界值，據(jù)此將患者分為兩組。單因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸結(jié)果顯示，HDL-C、PLR、NLR及SIMS是AMI患者PCI術(shù)后全因死亡的影響因素(P<0.05)，見表1。多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸結(jié)果顯示，SIMS是AMI患者PCI術(shù)后全因死亡的獨(dú)立影響因素(P<0.05)，見表2。

表1 AMI患者全因死亡的單因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

表2 AMI患者全因死亡的多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

3 討 論

本研究基于ROC曲線分析得出的PLR及NLR最佳截?cái)嘀党晒?gòu)建出SIMS，并證實(shí)SIMS對AMI患者PCI術(shù)后生存時(shí)間的預(yù)測作用，SIMS是AMI患者PCI術(shù)后全因死亡的獨(dú)立影響因素。

AMI是由冠狀動(dòng)脈缺血缺氧所導(dǎo)致的心肌損傷，AMI發(fā)作后猝死率高至7%，且在1年內(nèi)有25%的男性和38%的女性將無法繼續(xù)存活〔14〕。我國現(xiàn)存296萬例AMI患者，預(yù)計(jì)未來10年，我國因心臟病等過早死亡將損耗約38 942.82億元人民幣(5 580億美元)〔14〕。據(jù)統(tǒng)計(jì)，近年來全國介入治療病例有較大幅度增加，大陸地區(qū)PCI治療的總例數(shù)達(dá)666 495例〔15〕。雖然PCI具有能夠成功快速恢復(fù)心肌血流灌注、改善心肌缺血及降低AMI再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)點(diǎn)，但PCI術(shù)后MACE仍處于高預(yù)警狀態(tài)，一旦發(fā)生則威脅患者的生命安全〔16,17〕。

已有許多研究〔10,18,19〕發(fā)現(xiàn)，PLR及NLR對AMI患者PCI術(shù)后預(yù)后有極強(qiáng)的預(yù)測價(jià)值，但目前尚無研究將PLR與NLR結(jié)合構(gòu)建一個(gè)SIMS系統(tǒng)來提高預(yù)測PCI術(shù)后預(yù)后的準(zhǔn)確性。PLR、NLR與血小板計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)有關(guān)。AMI本身是因?yàn)楣跔顒?dòng)脈粥樣硬化，其中粥樣斑塊破裂引發(fā)血小板的聚集增加和黏附性增強(qiáng)，從而冠狀動(dòng)脈狹窄，血流量減少，導(dǎo)致嚴(yán)重心血管事件的發(fā)生。血小板不僅與AMI的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，還可誘導(dǎo)白細(xì)胞和單核細(xì)胞黏附和遷移，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞因子分泌，造成氧自由基和基質(zhì)金屬蛋白酶分泌量及聚集量增加，導(dǎo)致心肌損傷和壞死；小血管阻塞、痙攣及血栓形成等惡性心血管事件也是由血小板活性增加導(dǎo)致，嚴(yán)重影響AMI患者PCI術(shù)后短期和長期致死率〔18,20〕。血液中淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的平衡點(diǎn)可通過NLR得到準(zhǔn)確呈現(xiàn)，NLR水平升高代表機(jī)體炎癥反應(yīng)加重，使得AMI患者PCI術(shù)后相關(guān)心血管風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，患者預(yù)后會(huì)越來越差，因此NLR可作為預(yù)測心肌梗死危險(xiǎn)分層的重要炎性指標(biāo)。中性粒細(xì)胞是白細(xì)胞的一種重要亞型，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定性中發(fā)揮十分關(guān)鍵的作用,其主要通過兩大途徑：一是分泌蛋白水解酶引起血管損傷,激活凝血途徑,從而造成微血管阻塞；二是分泌促炎細(xì)胞因子，引起肌細(xì)胞壞死，從而介導(dǎo)斑塊破裂和血栓形成〔10,21〕。淋巴細(xì)胞在AMI的病理生理機(jī)制中起關(guān)鍵性作用，心肌再灌注損傷與CD4+T細(xì)胞所分泌干擾素γ有關(guān)，相反，CD4+Treg細(xì)胞則可以防止心肌再灌注損傷，若兩者平衡被破壞，心肌保護(hù)作用也將不復(fù)存在。另外，CD4+T細(xì)胞還參與損傷心肌組織修復(fù)和心臟重構(gòu)的過程〔22〕。

本研究結(jié)果還證實(shí)，SIMS與AMI患者全因病死率有關(guān)。本研究是基于ROC曲線分析所獲得需行PCI的AMI患者入院時(shí)PLR和NLR最佳截?cái)嘀捣謩e為155.93和3.55。通過兩者最佳截?cái)嘀邓鶚?gòu)建的SIMS被確定是AMI患者PCI術(shù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，雖然經(jīng)SIMS評估后的高危AMI患者PCI術(shù)后應(yīng)給予何種治療仍有待確定，但對PCI術(shù)后具有高全因死亡風(fēng)險(xiǎn)AMI患者的早期識(shí)別卻具有深遠(yuǎn)臨床意義。但本研究存在一定局限性，納入的研究對象樣本量較小且為單中心研究，結(jié)論尚需多中心、大樣本量研究進(jìn)一步確定與證實(shí)。