微生態藥物：治療疾病從“腸”計“益”

陳曦

“便便可以治病嗎？”早在1700年前我國東晉時期，葛洪在《肘后備急方》一書中曾記載使用黃龍湯（糞汁）治療食物中毒及感染性腸炎。明代《本草綱目》中也記載了糞菌液可用于治療腸道疾病。

如今，古人的“便便”療法有了新發展。近日美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了一種名為Rebyota的藥物，這是FDA批準的首個糞便微生物群產品。Rebyota被批準用于預防18歲及以上人群的艱難梭菌感染（CDI）復發，適用于個體在完成針對復發性CDI的抗生素治療后使用。

“微生物包括細菌、真菌、病毒等，其中95%以上的微生物依附在胃腸道?！敝袊t學科學院北京協和醫學院放射醫學研究所長聘教授樊賽軍介紹，腸道不僅是人體進行消化、吸收和廢物排出的重要場所，同時也是免疫器官。

微生態制劑是在微生態學理論指導下生產的一類能夠調節腸道微生態平衡的生物制品，包括益生菌、益生元和合生元。

“而微生態藥物則是指利用正常微生物或調節微生物使其正常生長的物質制成的藥物制劑。”樊賽軍說。

微生態藥物與傳統的微生態制劑有所不同，傳統微生態制劑多為非處方藥，適應癥單一模糊，主要針對急慢性腹瀉等，而微生態藥物目前在研的適應癥廣泛而明確。

微生態藥物主要有活體生物藥、大分子藥、微生態小分子制劑、噬菌體四大類?；铙w生物藥包括微生物整體或部分實體，通過補充、恢復調整微生物菌群實現治療疾病的目的；大分子藥是微生物初級代謝產物，通過刺激機體免疫系統產生免疫物質從而發揮其功效；微生態小分子制劑是微生物次級代謝產物，通過阻斷信號傳導通路，達到治療的目的；噬菌體是感染細菌等微生物的病毒，可以“捕食”細菌等。

“此次FDA批準的微生物群產品就是基于糞菌移植（FMT）的活體生物藥?！狈愜娊忉?，這種活體生物藥將微生態的一些活體作為配方藥物應用到人體腸道，并可在腸道定植生長，通過微生物、神經、免疫、新陳代謝的作用來影響微生物群落，維持、重建或恢復健康的人體微生態，達到預防或治療人類疾病的效果。

樊賽軍表示，不同于傳統藥物，微生態藥物應用了與人體共生的腸道微生物，比傳統藥物安全性更高，見效更快。因為應用了功能性活體菌，微生態藥物進入人體腸道后，其作用機制更多樣且可復制，易獲得更佳的治療效果。而且與FMT相比，這種微生態藥物是在已有的大量FMT治療經驗基礎上，進一步優化活體菌后形成的。成功定植到腸道后，其將達到對疾病進行有針對性和持續性治療的目的。

近年來，Evelo、Seres、輝凌制藥等許多微生物制藥企業，紛紛進入微生物技術與產品的研發和臨床試驗，促使微生物相關技術和微生態醫藥研發進入快速發展階段。

當前微生態藥物覆蓋了腸道微生物、口腔微生物、生殖道微生物和皮膚微生物，腸道微生物仍是主要聚焦領域，該領域的微生態藥物公司占比高達90%以上，其中又以活體生物藥藥企最多。

活體生物藥包括FMT、配方菌、代謝產物和人工改造菌。其中FMT在國內外被廣泛地應用在治療復發性或難治性CDI、腹瀉、炎癥性腸病（IBD）、腸易激綜合征（IBS）等腸道功能性和器質性疾病，神經精神系統疾?。ń箲]、自閉癥、抑郁癥和帕金森?。?，代謝性疾病（肥胖、糖尿病）和腫瘤等疾病的治療中。

配方菌和代謝產物形態成分明確，可擺脫供體的依賴，實現工藝控制和規模化生產，而人工改造菌可實現定制功能的表達。

“活體生物藥研究進展比較快，大部分都已進入臨床研究階段，且多處于Ⅱ期，少數幾款已進入Ⅲ期。”樊賽軍介紹，“在研產品主要治療消化系統疾病，其中又以CDI和IBD為最主要的兩個適應癥?！?/p>

活體生物藥針對消化系統的在研適應癥還包括IBS，以及脂肪性肝炎。其他在研項目還包括乳糖不耐癥、2型糖尿病、風濕性關節炎、銀屑病、過敏性皮膚炎、肥胖、腫瘤、自閉癥等。

在腫瘤治療方面，英國活菌制藥公司4D Pharma的活體生物藥MRx0518的臨床Ⅰ/Ⅱ期（NCT03637803）的期中試驗分析結果提示，免疫檢查點抑制劑治療后耐藥的腎細胞癌在使用MRx0518后達到臨床獲益的主要療效終點。

我國微生物相關基礎和臨床研究越來越豐富，在國際上也占有一席之地。

“目前微生態制劑在我國被應用于飼料、農業、醫藥保健和食品等各領域?！狈愜娬f，2015—2020年，中國腸道微生物生態制劑市場規模保持37.5%的復合增速上漲。

但是，微生態藥物的研發在中國實際上剛剛起步，相關研發和生產企業也不多，包括深圳未知君生物科技有限公司（以下簡稱未知君）、慕恩（廣州）生物科技有限公司（以下簡稱慕恩生物）、杭州奕景生物科技有限公司和廣州知易生物科技有限公司（以下簡稱知易生物）等在內的多數企業的產品仍處于在研狀態，自主創新的微生態藥物距離真正進入中國臨床及實際應用可能還有很長一段路要走。

可喜的是，從國家、地方對于微生物組培養和產品開發的支持，可以看出中國在微生態藥物產業領域，表現出極大的積極性。幾家微生態藥物公司也不斷傳來好消息。未知君作為中國首家專注于腸道微生物治療的AI制藥公司，入選全球“50家最聰明的公司”，其產品XBI-302拿到了FDA在亞洲的首個FMT藥物臨床試驗批準；慕恩生物自主研發的創新型活體生物藥MNC-168單藥在我國獲批Ⅰ期臨床研究。這是一款慕恩生物基于其獨有的Culture-To-Product技術平臺發現并開發，用于治療惡性腫瘤的單株活體生物藥；知易生物SK08活菌散是國際上首次采用新菌種（脆弱擬桿菌）開發的活體生物藥。

“相信在國家政策的引導下，在社會資本和企業的通力合作下，微生態藥物在我國勢必會快速發展成一個新興的行業，推動我國醫藥產業發展，造福人民?！狈愜妼ξ⑸鷳B藥物的未來充滿信心。