D-二聚體在血栓前狀態相關自然流產中的研究進展

吳蔚波 梁若笳

引起自然流產的原因復雜，主要有胚胎因素、父親因素、母體因素、和環境因素等［1］。據研究發現［2］，在妊娠早期流產標本中檢測到的問題以染色體異常最多，占55.1%。另有研究發現［3-4］，自然流產系由于凝血異常，導致胎盤絨毛血管阻塞缺血壞死。在正常生理條件下，纖溶、凝血、抗凝是一個相互支持、相互制約、保持動態平衡的系統。一些因素一旦打破平衡，使凝血功能異常增高而機體內處于高凝狀態，繼而引起微血栓形成風險增加和繼發性纖溶亢進，形成血栓前狀態（PTS）［5］。正常妊娠過程中，機體為了保護婦女在分娩和流產時出血過多而處于低級別的高凝狀態，表現為促凝因子水平升高，抗凝及纖溶系統受抑制［6］，孕婦隨著孕周的增加，D-二聚體生理性升高，然而，由于這樣的生理變化，孕婦形成血栓的風險增加。在病理情況下，PTS的形成包括遺傳因素和獲得性因素，獲得性PTS主要由于引起血液處于長期高凝狀態的條件和疾病組成。PTS在一般人群中的普遍患病率為3%～8%，在一項對反復自然流產婦女的研究中，排除其他因素，PTS的患病率達53.3%［7］。D-二聚體對于血栓性疾病的預測和診斷有意義［8-9］，且在孕早期預測子癇前期有診斷價值［10］。多項研究表明［3，11］，孕產期對D-二聚體進行監測，對于預防自然流產的發生，預測妊娠嚴重并發癥具有重要意義。本文根據近年來國內外關于D-二聚體在診斷血栓前狀態相關自然流產及D-二聚體增高后的有效西醫治療、中醫治療等方面的臨床研究進展進行綜述。

1 血栓前狀態相關自然流產D-二聚體水平變化

1.1 先兆流產 先兆流產作為早孕期婦科常見疾病，典型臨床表現是先有少量陰道出血，隨之出現陣發性下腹痛或伴腰酸、腰痛，但婦科檢查宮頸口未開，無妊娠物排出，子宮大小與停經周數相符［12］，若諸癥狀加重，出現陰道流液，有妊娠組織排出，則發展為難免流產。D-二聚體測定現已成為臨床輔助診斷先兆流產的重要指標之一。谷美玉等［13］研究發現，以157例正常妊娠組為對照，184例患者的先兆流產組血漿D-二聚體水平明顯升高，且難免流產組血漿D-二聚體水平高于保胎成功組，差異有統計學意義（P＜0.05）；血漿D-二聚體單獨判斷先兆流產預后的準確率為81.52%，聯合子宮動脈搏動指數（PI值）、阻力指數（RI值）判定先兆流產預后的準確率為95.11%。提示監測血漿D-二聚體對于先兆流產早期診斷、人工干預、改善妊娠結局有重要意義。在張麗萍等［14］研究中，選取842例早期流產孕婦，根據類型分為先兆流產組（251例）、難免流產組（87例）、不完全流產組（80例）、稽留流產組（424例）與正常妊娠組（70例）的孕早期女性對照，結果發現，先兆流產組AUC最高，為0.714，難免流產組的靈敏度最高，為 59.8%。將4個流產組合并后做ROC曲線，D-二聚體的AUC為0.677，當D-二聚體截斷值為0. 325 mg/L 時，靈敏度、特異度分別為 51.0%、80.0%。提示血漿D-二聚體診斷先兆流產的特異性及靈敏性較好。諸多臨床研究證實D-二聚體升高對于診斷和預測先兆流產有重要價值，但對其進行人為干預的截斷值的確定仍未形成統一共識，林濤等［15］認為血漿D-二聚體的臨界值是0.65 mg/L，AUC是0.89，陽性預測值90.24%，陰性預測值為72.67%。而其他研究認為，D-二聚體水平在妊娠期間動態升高，在妊娠期1～3月、4～6月、7～9月參考水平的上限分別為286 ng DDU/mL，457 ng DDU/mL，和644 ng DDU/mL［16］。但在現階段，對于先兆流產發展為難免流產的D-二聚體臨界值的確定仍存在較大爭議，需要大樣本、多中心研究，為D-二聚體建立新的閾值。

1.2 復發性流產（RSA） RSA是指與同一伴侶連續發生≥2次于20孕周前妊娠物或胎兒丟失（體重＜500 g）［17］。RSA是嚴重的妊娠期并發癥，其發生率在育齡期婦女中為1%～5%。但RSA患者再次妊娠后自然流產的發生率可達70%～80%。目前已知導致RSA的致病因素包括夫妻雙方染色體異常、自身免疫性疾病、存在血栓前狀態等，但仍有50%的RSA患者未能發現致病因素，這部分被稱為原因不明的復發性流產（URSA）。RSA患者高凝狀態和繼發纖溶程度高于正常孕婦，血栓形成風險更高，D-二聚體水平顯著升高。D-二聚體、抗凝血酶III（AT-III）和蛋白C（PC）作為監測血栓前狀態的重要指標，對臨床指導用藥，提高胚胎存活率有重要臨床意義。吳劍鋒等［18］研究發現，RSA患者與正常早孕組的D-二聚體、AT-III和PC結果差異均有統計學意義（P＜0.01）。仝靜等［19］研究發現，血漿D-二聚體水平異常升高在反復自然流產患者中更為常見；且復發性流產患者的凝血功能與流產次數存在相關性［20］，吳劍鋒等［18］研究顯示，隨著流產次數增多，D-二聚體水平升高。在楊曉玲等［21］研究中，2～3次流產組、4次流產組、≥5次流產組的D-二聚體＞1.0 mg/L的人數比例逐級升高，但3組患者間D-二聚體水平差異無統計學意義；但出現高凝狀態的人數中，3組患者間差異有統計學意義（P＜0.01），表明患者隨著流產次數增加發生血栓前狀態的可能性增大，凝血功能趨于紊亂。對于不明原因的復發性流產（URSA），血漿D-二聚體水平同樣發揮重要作用。通過臨床試驗，胡艷梅等［22］發現，孕早期正常妊娠組D-二聚體含量明顯低于不明原因URSA組（P＜0.05）；不明原因URSA組D-二聚體含量與子宮動脈S/D比值呈正相關，正常妊娠組呈負相關。RSA和URSA患者D-二聚體水平較正常妊娠組升高，出現血栓前狀態的人數增多，且與流產次數呈正相關，D-二聚體作為反映凝血異常重要指標，反復自然流產患者的PTS發生率達58.3%，故D-二聚體對于早期診斷發現RSA和URSA，盡早干預用藥，改善妊娠結局具有重要意義，已經有研究指出，使用依諾肝素治療可以提高有或無血栓形成傾向RSA患者的活產率，特別是有4次流產經歷的婦女［7］。且D-二聚體聯合子宮動脈超聲、AT-III、和PC等指標共同診斷準確率將更高［18，23］，指導用藥的意義更加明確。

1.3 稽留流產 稽留流產屬于自然流產的特殊形式，是指胚胎或胎兒停止發育，但仍滯留在宮腔內尚未自然排出，其容易合并凝血功能障礙，具有更大的危害性。近年來稽留流產檢出率比2002年前增高10倍以上［24］。國內外學者近年來研究指出，稽留流產患者血液中存在凝血纖溶的異常狀態，并基于此給予低分子肝素、阿司匹林等抗凝治療，然而治療結局卻大相徑庭。2018年中國專家共識指出使用低分子肝素治療能否改善妊娠結局目前尚無根據［25］。王念念等［26］研究發現，正常妊娠組與稽留流產組相比，兩組D-二聚體及血小板（PLT）水平差異無統計學意義（P＞0.05），同時稽留組的血漿纖維蛋白（Fg）水平低于正常妊娠組，凝血酶原時間（PT）、AT-III、活化部分凝血活酶時間（APTT）高于正常妊娠組（P＜0.05），表明未出現明顯的纖溶亢進現象，血液呈現出低凝狀態。但張清華等［27］研究指出，稽留流產組纖維蛋白原和D-二聚體水平高于正常妊娠組（P＜0.05）；晚期稽留流產組患者纖維蛋白原和D-二聚體水平高于早期稽留流產組患者（P＜0.05）。張清華與王念念的研究結果截然相反，反映出現階段D-二聚體預測診斷稽留流產以及是否使用抗凝治療仍存在較大爭議，其價值有待進一步大樣本驗證，現仍缺乏循證醫學的有效認證。故在預防和治療稽留流產過程中，需要嚴格把握抗凝治療的適應證，避免濫用和超劑量使用抗凝藥物，保護母體和子代的健康。

2 西醫治療用藥

2.1 低分子肝素 凝血異常密切相關的自然流產，抗凝治療公認為是行之有效治療方法。低分子肝素（LMWH）是凝血異常妊娠首選的抗凝藥物，但臨床應用依然有爭議［28］。多項研究表明［29-31］，低分子肝素對預防治療D-二聚體升高有自然流產傾向，改善不良妊娠結局具有較好的療效。張秀杰等［32］研究發現，采用低分子肝素抗凝干預的試驗組較常規保胎組的D-二聚體、纖維蛋白原（FIB）水平降低，PT、APTT水平升高；且試驗組足月率為75.00%高于對照組，早產率、流產率低于對照組（P＜0.05）；兩組不良反應差異無統計學意義。結果表明聯用低分子肝素治療D-二聚體異常升高效果理想，有效改善凝血功能，且無不良反應增加，用藥安全可靠。孫旸等［33］對LMWH治療后反復自然流產患者的妊娠結局進行Meta分析，納入1940例患者，結果發現與對照組相比，試驗組D-二聚體水平、流產率、妊娠并發癥發生率、胎兒生長發育異常及胎死宮內發生率均明顯降低（P＜0.05），活產率升高（P＜0.05）。目前證據顯示，與血栓前狀態相關的反復自然流產使用低分子肝素治療有效，且在臨床應用廣泛，但其使用的指征、劑量、時間等有待形成統一規范標準，現階段臨床醫師更多的依據自身經驗用藥，且回訪研究較少，對于大劑量使用LMWH的母親及子代的長期健康觀察缺乏，尚需進一步開展大樣本、多中心、高治療的研究予以驗證。低分子肝素的抗凝治療還有助于改善凝血異常相關的胎兒生長受限情況。李春英等［34］研究中，胎兒生長受限組患者接受LMWH治療后AT-Ⅲ、PC水平，宮高、頭圍、腹圍、雙頂徑、股骨長、體重增長高于常規組，D-二聚體、臍血流RI、PI、S/D水平低于常規組，新生兒早產率、剖宮產率低于常規組（均P＜0.05）。表明AT-Ⅲ、PC、D-二聚體可能參與胎兒生長受限的病理過程。總之，使用LMWH抗凝治療可降低患者D-二聚體水平，提高AT-Ⅲ、PC活性，促進胎兒生長發育，改善臍血動力學和妊娠結局，提高活產率，用藥過程中必須把握劑量、使用時間、控制使用指針，掌握好抗凝與出血間的平衡［35］。

2.2 阿司匹林 作為臨床常用抗凝藥物之一的阿司匹林，藥理作用是通過抑制前列腺素、花生四烯酸等炎癥介質釋放，改善體內炎性物質的浸潤反應，有助于抑制血栓的形成。ANA等［36］Mate分析認為，單純應用阿司匹林治療凝血異常的RSA效果不理想。臨床試驗證明，阿司匹林聯合低分子肝素具有協同抗血栓改善血栓前狀態的作用。李伏福等［37］研究中，觀察組給予阿司匹林聯合低分子肝素治療，對照組給予阿司匹林治療，觀察組患者足月產率、活產率均高于對照組，觀察組患者流產率低于對照組（P＜0.05）。兩組患者胃腸道反應、肝功能異常、出血及凝血異常發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。張世嬌等［38］臨床試驗結果示，觀察組治療后血小板計數、D-二聚體含量低于治療前（P＜0.05），與前結論一致，表明阿司匹林與低分子肝素聯合治療效果更理想，安全性高，是可靠的治療方法。

3 中醫藥治療

中醫無凝血異常自然流產的病名，但其臨床癥狀類似于中醫“滑胎”，且證型多屬于“腎虛血瘀”證。《素問·奇病論篇》 曰：“胞絡者，系于腎”。腎為先天之本，主生殖，胞脈系于腎，母體腎虛，胎元不健，胎動不安，甚則進展為屢孕屢墮。腎陽虛，腎氣溫煦鼓動無力，氣血運行受阻，瘀血成形。腎之陰陽互根互用，腎氣損傷，耗傷腎精，孕后腎精聚于胞宮養胎，血液運行受阻更甚。腎虛為本，血瘀為標，而腎愈虧血瘀更重，血瘀又導致腎愈虛。臨床上，歷代中醫大家大多應用補腎祛瘀、健脾益氣、固腎安胎等作為治療原則。柴巖松［39］在補腎滋養化瘀的基礎上對癥用藥，截斷腎虛血瘀的循環是保胎成功的關鍵。其在創立的“婦人三論”中強調腎精之顧護，肝腎陰血之調養，不急于備孕，調理至蓄“水”待其滿，去除“亂石雜草”，培育優良“種子”。付志紅等［40］認為滑胎主要由于腎陽虧虛，失于溫煦，寒凝成瘀，故治療上以溫腎養肝、補血活血、通補奇經為治法，自擬葉氏通補奇經丸聯合阿司匹林腸溶片100 mg/d，對證屬寒凝血瘀的RSA患者進行孕前治療，用藥后患者手足不溫、腰膝酸亂等虛寒象大減，最終順利生產。章勤等［41］以補腎培脾為安胎之常法，其認為補腎為固態之本，培脾為益血之源，本固血沖，沖任和調，則胎安，臨床上應用何氏婦科驗方“何氏安胎飲”，并酌情加減當歸、川芎、赤芍等活血養血藥，取“祛瘀不傷正”之意，患者服用1周后，血漿D-二聚體由740μg/L下調至480μg/L。劉昱磊等［42］研究中，予D-二聚體增高的先兆流產22 例患者口服補腎健脾活血化瘀中藥治療12個月，用藥后治愈10例，有效8例，無效4例，總有效率81.8%。中醫治療高凝狀態導致的血栓前狀態的療效可靠，副作用小，安全可靠，具有獨特優勢，在現代醫學抗凝相關性治療研究不完善，用藥局限，尚無精細診療規范的情況下，中醫藥的治療更易被患者接受。然而中醫界對于這類型疾病尚沒有形成統一公認的病名、病因病機、辨證分型，仍需要開展系統性、大樣本、多中心的臨床試驗研究進一步探索。

4 小結與展望

妊娠婦女監測D-二聚體水平對于預測和治療凝血異常自然流產具有重要意義。先兆流產中，D-二聚體水平變化特異性和敏感性高，單獨診斷準確率＞80%，但其與難免流產的臨界值的確定存在爭議。D-二聚體對于及早診斷RSA，及早干預用藥，改善妊娠結局意義重大，其聯合子宮動脈超聲、AT-III、PC等指標共同診斷準確率將更高。D-聚體用于診斷和預測稽留流產的價值現仍缺乏循證醫學的有效認證。在預防和治療稽留流產過程中，應嚴格把握抗凝治療適應證。盡早人為干預治療保胎，對于妊娠成功率的提高大有裨益。與凝血異常密切相關的自然流產，抗凝治療公認為行之有效。LMWH是妊娠期首選的抗凝藥物，其對于凝血異常相關的反復自然流產有明顯療效。單純應用阿司匹林治療效果不佳，阿司匹林聯合低分子肝素治療效果理想，安全性高，是可靠的治療方法。中醫治療高凝狀態導致的血栓前狀態具有獨特優勢，“腎虛血瘀”為主要病因病機，中醫藥治療更易被患者接受，但中醫界對于這類型疾病尚缺乏統一共識。