自發性腦出血預后判斷的研究進展

王僑歐 鄭永科

作者單位：310053浙江中醫藥大學第四臨床醫學院（王僑歐）

310006浙江大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院（鄭永科）

自發性腦出血（spontaneous intracerebral hemorrhage，sICH）是指非外傷性因素所致的顱內血管破裂，血液在腦實質中聚集［1］。sICH在我國比西方國家發生率更高，近年來在我國經濟與生活水平的快速增長背景下，sICH的發病率呈逐年升高且人群年輕化趨勢，具有較高的病死率及致殘率［2］。早期預測患者的轉歸對sICH的治療具有重要臨床價值。在臨床上，格拉斯哥昏迷評分、血腫體積及腦室內積血等是sICH嚴重度評價和預后預測的常見重要指標［3］。為了提高sICH轉歸的判斷能力，臨床上產生了諸多sICH的治療分級標準及各類生物標志物，但各有優劣。本文綜合分析各類sICH評分系統及生化指標，從而為臨床使用提供借鑒。

1 腦出血患者的預后判斷評分

1.1 原始腦出血評分（original intracerebral hemorrhage scale，OICH評分） 2001年HEMPHILL等［4］學者提出OICH 評分用來預測腦出血患者30的死亡率，這個評分由基本神經檢查、患者基本特征和初始神經影像學組成。OICH評分在保證對于腦出血患者預后判斷的準確性前提下，盡可能的提高其簡單性，讓未經過專業卒中培訓過的醫療人員也可以輕松使用。改良腦出血評分（modified intracerebral hemorrhage score，MICH評分）對OICH評分各項評分進一步細分，有學者認為MICH評分未表現出比OICH評分更好的短期預后判斷，但可以更好的預測6個月的良好預后結局［5］。也有學者認為MICH評分在預測30 d死亡率與良好預后方面在統計學上優于OICH評分［6］。但在長期大量的研究驗證下，OICH評分仍是臨床目前最廣泛使用的短期預后評分［7］。

1.2 急診腦出血評分（emergency department intracerebral hemorrhage scale，EDICH評分） ZIS等［8］學者在2014年開發出EDICH評分，發現急診室中腦出血患者入院時格拉斯哥昏迷評分、血腫幕下位置、血腫最大直徑、腦室內出血的擴大和國際標準化比值與30 d病死率相關。但這個量表只適用在急診室被診斷為原發性腦出血且被神經外科評估為無手術指征的患者，使用范圍具有一定限制性。值得注意的是，EDICH評分考慮了抗凝藥物對患者30 d病死率的影響，更具有臨床意義。改良版本的急診腦出血評分（modified EDICH，MEDICH）用腦出血的體積代替直徑，更進一步的提高對于患者的精確預后判斷［9］。然而，其也同樣受到不適用于外科手術患者的限制。

1.3 腦出血功能轉歸評分（intracerebral hemorrhage function outcome scale，ICH-FOS評分） JI等［10］學者對我國最大的卒中登記機構-中國卒中中心的大量連續急性腦血管事件患者進行研究和驗證隊列，建立ICH-FOS評分，并在衍生和驗證隊列中都顯示出良好的辨別和校正能力。與現有的其他主流腦出血評分相比，ICH-FOS評分對腦出血后1年的不良功能結局和死亡率顯示出明顯更好的區分性。同時，ICH-FOS評分在腦出血后30 d、3個月和6個月的不良功能結局和死亡率方面也表現出與現有的其他評分相當或顯著更好的辨別能力［11］。但此評分基于主要對于亞洲人群的研究，是否適用于其他人群仍需進一步的驗證。

1.4 最大化腦出血評分（max intracerebral hemorrhage score，max-ICH評分） 考慮到存在放棄早期積極治療的腦出血患者，max-ICH評分是基于接受最大化限度治療的腦出血患者的預測判斷模型［12］。SEMBILL等［13］學者在多家醫療中心進行驗證，對比應用OICH評分在短期及長期預后都具有更優的預測能力，max-ICH評分可以更好的區分預后良好與預后不良的患者，為臨床提供有效的預后評估，減少因錯誤估計患者不良結局而早期放棄積極治療，從而獲得更大的臨床效益。

1.5 重癥監護室里的腦出血患者預后判斷 對于重癥監護室里的腦出血患者，AYTULUK等［14］學者研究常規監護嚴重程度評分與腦出血預后評分對患者死亡率的比較，盡管腦出血預后評分（OICH評分、max-ICH評分和ICH-FOS評分）在預測1年死亡率方面都提供令人滿意的結果，但常見的重癥監護評分系統具有更好的預后判斷能力。該研究還指出，需要機械通氣、血腫量、腦室內出血、腦葉和非葉區血腫是腦出血患者1年死亡率的獨立預測因素。

目前有大量腦出血評分幫助臨床醫師進行sICH預后判斷，如在OICH評分的基礎上加入美國國立衛生研究院卒中量表（national institute of health stroke scale，NIHSS）的ICH分級量表［15］，和ICH-FOS評分以同樣的方式通過評估sICH患者12個月時的改良Rankin量表來判斷預后的功能結局量表［16］，包含有腦積水、腦疝因素且適用于兒童的小兒腦出血評分［17］。NIHSS評分也可以作為評估sICH死亡率的替代方法［11］?？傊髁鞯脑u分基本都包含年齡、血腫體積、腦室內出血、腦出血位置這幾個核心預后變量。但這些評分均不夠完美，仍需要對sICH這個動態變化的疾病的預后進一步研究。

2 特異性生物標記物

sICH的中樞神經系統損傷，會促進特定蛋白的上調及其隨后在腦脊液中的釋放［18］。這些特異性蛋白標志物在腦實質和腦脊液中積累，然后以能在腦組織和腦脊液中觀察到的水平成比例的滲入外周循環。使用敏感和特異的中樞神經系統生物標記物可以顯著影響對sICH的腦損傷治療，并改善患者整體的預后［19］。對于主觀的神經評估及不能及時得到的神經成像而言，廉價便捷的血液生物標記物可能會提供一個客觀評估工具，以提高對sICH的及時干預和循證臨床決策［20］。

S100鈣 結 合 蛋 白B（S100 calcium-binding protein B，S100B）是一種Ca2+結合蛋白，屬于S100 EF手型鈣結合蛋白家族，是常用的星形膠質細胞標志物。在與谷氨酸興奮性毒性相關的腦損傷后，S100B可以從星形膠質細胞中釋放出來，在星形膠質細胞增殖和分化、神經元存活和凋亡神經元和星形膠質細胞死亡中發揮復雜和不同的作用。S100B已被確定為預測早期神經系統結果的前瞻性標志物，并可能將缺血性卒中、短暫性腦缺血和其他急性腦損傷區分開［19］。最近一項包括35例非創傷性腦出血患者和32例健康對照的研究顯示，腦出血患者入院時和第5天血清中S100B水平顯著升高，且S100B水平與格拉斯哥昏迷評分呈負相關，與NIHSS評分、出血量和住院死亡率呈正相關［21］。

主要存在于成熟的星形膠質細胞中的膠質纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）是一種腦特異性的III型中間纖維蛋白，少量存在于其他一些膠質細胞中。各種類型的腦損傷和神經功能障礙與腦內膠質細胞增生和隨后的GFAP上調有關［19］。最近的研究記錄了輕度、中度或重度腦損傷后成人患者腦脊液和血清中GFAP或其分解產物水平的升高，這些升高的GFAP水平也與兒童腦損傷的嚴重程度和預后相關［19］。即使在早期的研究中，GFAP也被認為是腦出血發病6 h內的生物標志物，以2.9 ng/L為界值，鑒別腦出血和缺血性卒中的敏感度為79%，特異度為98%［22］。

作為一種結構親水性蛋白，髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）在中樞神經系統少突膠質細胞和施萬細胞髓鞘結構的組織中起至關重要的作用，在缺血性卒中和腦出血患者的腦脊液中可以檢測到MBP水平升高［19］。在一項早期研究中，于腦出血患者的腦脊液樣本中發現在腦卒中后第1天MBP水平升高，在收集的缺血性腦卒中和腦出血患者樣本中，MBP水平在第5天比第1天升高，MBP水平與腦損傷相關，較高的水平預示著不良的短期預后［19］。最近的研究表明，血清MBP水平在成人和兒童腦出血患者中具有前瞻性的預后價值［23］。

來自于神經元特異性的II型微管相關蛋白家族的tau蛋白（tau protein）是一種高度可溶的結構蛋白。在中樞神經系統中，tau蛋白主要在神經元中表達，通過神經元細胞骨架的形成及微管蛋白的相互作用，在微管結構的穩定中起關鍵作用。Tau蛋白聚集體首次在阿爾茨海默病中被描述，長期以來，腦脊液中的磷酸化和總tau蛋白水平一直被認為是區分神經退行性疾病和健康衰老的有效標志物［19］。在包括腦卒中和腦外傷在內的急性腦損傷后，腦脊液中tau蛋白也增加。在腦出血患者中，一項對176例患者的研究表明，入院時測量的血清tau水平對癥狀出現后3個月的死亡率和不良的神經預后有預測價值［24］。

最初見于在神經內分泌癌中的神經元特異烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE），主要存在于神經元中。早期已有報道在腦損傷患者中血清NSE濃度升高，NSE水平與神經預后相關，提示NSE水平可作為腦損傷的診斷和預后生物標志物［23］。進一步的研究表明，腦卒中后72 h的血清NSE水平與較差的神經預后顯著相關，NSE和IL-10的濃度也對早期神經行為結果有很高的預測價值［19］。同時72 h內的最大血清NSE和C反應蛋白水平已被證明與神經功能障礙的嚴重程度相關［25］。且在一項包括44例缺血性卒中患者和17例腦出血患者的研究發現，腦出血患者血清中的NSE濃度中位數高于缺血性卒中組［26］。

盡管迄今為止臨床上尚無標準的判斷sICH預后的生物標志物，但已確定與其病理生理途徑相關的幾種血液特異性生物標志物在臨床中的效用，可以為sICH當前的診斷、干預、風險分層和監測提供額外治療的信息。目前一些有價值的生物標記物仍處于早期開發階段，還需要進一步的臨床試驗確定其在臨床實踐中的實用性。尤其是在神經重癥監護病房，能夠估計卒中發病時間或區分缺血性卒中和出血性卒中的早期生物標志物，以幫助臨床決策，如是否進行溶栓治療等，至關重要。

3 其他預后判斷進展

血腫擴大是腦出血患者預后不良的已知危險因素。CT血管造影術（computed tomography angiography，CTA）的“斑點征”被描述為血腫擴大和神經功能不良的預測指標［27］?！盎旌险鳌痹陬A測神經惡化方面也具有相對的陽性預測價值［28］。“黑洞征”是另一種預測血腫擴大的CT征象［29］。MOROTTI等［30］研究表明，聯合使用CTA斑點征和CT上血腫內的任何低密度比單獨使用CTA斑點征更能預測血腫的擴大。sICH患者血腫的擴大將直接導致神經功能的惡化，造成預后不良。近年有學者使用半計算機輔助技術測量血腫體積，將血腫擴大和腦室內出血增長納入OICH評分開發出動態腦出血評分（dynamic intracerebral hemorrhage score，dICH評分），將獨立的非對比CT標記添加到OICH評分里開發出超早期腦出血評分（ultra-early intracerebral hemorrhage score，uICH評分），并與OICH評分進行研究比較，dICH 評分和 uICH 評分在預測不良功能結果方面表現出更好的性能［31］。

4 結論

對于sICH預后的判斷，單一的方法不夠完善，聯合多個判斷標準，如從特異生物標志物測量中獲得的信息可與急性神經成像結合使用，或腦出血量表加入更多的影像學指征及靈敏的生物標記物，進一步確定是否存在可挽救的組織，并進行更合適的治療。此外，還需考慮手術與非手術患者的預后區別，以及手術患者不同手術方式的預后結局。