右美托咪定調節心肌缺血再灌注損傷相關通路的研究進展

楊雪兒 金蓮錦 張超凡 吳明瀟 劉博宇 張鑫悅 胡 昊

1．牡丹江醫學院，黑龍江牡丹江 157000；2.牡丹江醫學院附屬紅旗醫院麻醉科，黑龍江牡丹江 157000

近年來，急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的發病人數明顯升高而且呈現年輕化的發展趨勢。美國心臟協會指出，心肌梗死治療的最佳時間是在發生缺血再灌注（ischemia reperfusion，IR）的120 min內[1]。因 此，當 心 肌缺血發生時，應盡快恢復缺血區的血流供應，常采用的方法包括經皮冠狀動脈介入術（percutaneous coronary intervention，PCI）和藥物溶栓等。然而，血流供應的恢復將導致心肌細胞死亡，這種現象被稱為心肌缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）[2]。目前臨床上仍缺乏有效的治療方法以防止MIRI，因此探究減輕MIRI的措施，治療其并發癥至關重要。研究發現[3]，右美托咪定（Dexmedetomidine，DEX）具有改善心肌損傷、減少心肌細胞凋亡的作用。研究發現DEX通過調節MIRI的相關信號通路來發揮心肌保護作用，因此本文進行全面綜述來總結DEX調節MIRI的作用機制及相關信號通路，為以后的研究提供思路。

1 IR的機制

1.1 氧化應激

氧化應激損傷導致細胞內產生大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），而ROS是 導 致MIRI的重要因素，其產生增加和清除能力降低時將會導致氧化應激和心肌細胞凋亡的發生[4]。因此，ROS是MIRI的一種至關重要的預防治療，它能夠減少再灌注過程中氧化應激引起的細胞損傷。研究發現，DEX能降低患者體內的氧化應激和炎癥反應，使心肌損傷的嚴重程度下降，進而提高老年患者PCI的臨床效果[5]。

1.2 細胞內的鈣超載

鈣超載引起的線粒體功能障礙是介導缺血再灌注損傷后心肌細胞死亡的重要因素，是心血管疾病研究的熱點。心肌細胞的正常舒張和收縮功能取決于細胞內Ca2+水平。因此，當Ca2+超負荷時不可避免地導致心肌細胞損傷。Shen等[6]在實驗中首次提出鈣超載理論，并證明IR與Ca2+聚積相關。進一步研究發現，DEX可以起到和鈣通道阻滯劑相似的作用，能緩解大鼠MIRI所導致的鈣超載，減少心肌梗死面積和降低凋亡細胞的數量[7]。

1.3 炎癥反應

過度的炎癥反應是導致心肌梗死的一個顯著特征。在心肌梗死模型中，腫瘤壞死因子-β（tumor necrosis factor-β，TNF-β）等促炎細胞因子的誘導和釋放，白細胞介素-1（interleukin，IL-1）和白細胞介素-6（interleukin，IL-6）被穩定地描述，這些炎癥因子啟動級聯反應，引發炎性細胞浸潤。因此，在心肌梗死的治療中，抑制炎癥反應勢在必行。NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）在炎癥機制中發揮關鍵作用[8]。當心肌受到刺激時，NLRP3被激活，DEX可能通過抑制NLRP3的活性，減少中性粒細胞的產生，從而減輕炎癥反應[9]。

2 DEX減輕MIRI的干預方法

2.1 DEX預處理

缺血預處理（ischemic preconditioning，IPC），即通過對心臟進行反復多次短暫的缺血刺激，來提高心肌本身對隨后較長時間的MIRI的耐受力。然而，IPC操作存在嚴重創傷和高風險[10]，考慮臨床可行性和實用性，藥物預處理（pharmacological preconditioning，PPC）也相繼應用。臨床與基礎實驗研究均證實給予麻醉藥物預處理可產生與IPC相類似的保護作用，從而減輕MIRI。據報道，DEX預處理可以部分降低高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1），Toll樣受體-4（toll-like receptors 4，TLR4）的表達，抑制炎癥反應，減輕心肌損傷[11]。然而，麻醉藥物的預處理需要在心肌缺血前進行干預，其可控性較差。

2.2 DEX后處理

如上述急性心肌梗死的不可預知性，所以藥物后處理（pharmacological postconditioning，PPC）受眾多研究者的關注。PPC即缺血后應用藥物減輕再灌注所造成的器官損傷。藥物后處理具有可控性強、時機容易把握等優點[12]。在再灌注開始時，給DEX治療后可減少心肌細胞凋亡的數量，并防止心臟缺血再灌注損傷[13]，其機制可能與抑制線粒體通透性轉換孔（mitochondrial permeability transition pore，MPTP）的開放和抑制脂質過氧化反應相關[14]。然而，值得注意的是，DEX預處理聯合后處理較單純的預處理或者后處理能更有效地抑制炎癥因子的產生和釋放，具有更好的心肌保護功能[15]。

3 DEX通過各相關通路保護心肌的機制

3.1 Nrf2/HO-1信號通路

目前，多項研究表明信號通路參與心肌缺血的過程。其中，核因子E2相關因子/血紅素加氧酶-1（NF-E2-Related Factor 2/Heme Oxygenase-1，Nrf2/HO-1）是一種出現在人體所有細胞中的蛋白質，它被活化后轉移到細胞核，并通過抗氧化反應元件（antioxidant response element，ARE）與DNA結合。Nrf2是調節氧化應激的關鍵轉導因子，它通過調節HO-1的表達來降低氧化應激，從而保護心肌[16]。Wang等[17]首次發現Nrf2和HO-1蛋白的表達能夠減少心肌梗死面積和細胞凋亡的數量，緩解I/R誘導的心肌損傷。杜佳楠等[18]發現DEX通過激活Nrf2/HO-1途徑，減輕氧化應激和促進細胞增殖。同時，實驗表明DEX對心肌的保護作用呈劑量相關性。

3.2 PI3K/Akt信號通路

磷脂酰肌醇-3-羥激酶/絲蘇氨酸激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxykinase/seronine kinase，PI3K/AKT）信號通路參與細胞存活、凋亡、生長、心肌收縮和分子轉錄等多個過程，在MIRI的形成和病理發展中發揮重要作用[19]。Qin等[20]在實驗中發現，DEX的心肌保護作用在聯合應用PI3K/Akt途徑抑制劑后作用被抵消，這表明DEX對心肌的保護作用可能與PI3K/Akt信號通路有關。最新的研究證明[21]，DEX對心肌I/R的保護作用主要是通過PI3K-Akt-mTOR途徑實現的，它能清除氧自由基，減少心肌酶的釋放。

3.3 RhoA /ROCK1信號通路

Rho是一種小的鳥苷三磷酸結合蛋白（guanylate binding proteins，GBPs），Rho相關蛋白激酶（Rho-kinase，ROCK）是其主要下游因子，主要由兩個亞型構成，即ROCK1和ROCK2[22-23]。血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）、去甲腎上腺素以及生長因子能夠激活RhoA，激活后的RhoA通過磷酸化ROCK參與細胞生理功能的調節[24-25]。RhoA/ROCK信號通路與炎癥反應的調節高度相關。研究發現[26]，應用RhoA/ROCK通路抑制劑之后，炎癥反應明顯減輕，心肌損傷也得到明顯的改善。此外，DEX能夠抑制RhoA/ROCK信號通路，減輕炎癥反應，提高小鼠心肌梗死后的心功能[27]。

3.4 蛋白酪氨酸激酶/信號轉導和轉錄激活因子

（janus kinase/signaltransducer and activator of

transcription，JAK/STAT）信號通路

JAK/STAT途徑將細胞外的信號傳導到細胞核中，激活靶基因，是近年來發現的一組細胞內信號轉導通路中的重要成員。研究發現，IR通過非常復雜的機制和多種調節途徑誘導心肌損傷，如氧化應激、線粒體損傷和JAK/STAT途徑。當JAK/STAT信號通路被激活后，JAK2首先被激活，使STAT1和STAT3磷酸化,而被磷酸化的STAT1或STAT3的相對水平可能決定了MIRI后心肌細胞死亡與存活之間的平衡。當抑制JAK/STAT通路活化可降低ATP的產生，增加ROS水平，并增加IR中的細胞死亡[28]。然而，當DEX預處理與JAK2/STAT3信號通路激動劑聯合應用后，JAK2/STAT3信號通路被激活，抗凋亡蛋白Bcl-2的表達被提高，從而減輕大鼠MIRI[29]。

3.5 環腺苷酸結合蛋白（exchange protein directly activated by cAmp，Epac），1-Rap1信號通路

Epac作為Ras家族小分子G蛋白Rap的特異性鳥嘌呤核苷酸交換因子，它通過激活Rap，從而使Rap發揮重要信號分子作用。Epac1-Rap1是一個新的cAMP信號通路中的關鍵途徑，在功能和病理生理學上作為各種疾病的潛在治療靶點進行了研究，如調控血管內皮細胞的屏障功能和調節細胞增殖凋亡等功能。研究發現，心肌缺血再灌注通過誘導cAMP的產生，Epac1激活后，使其下游的Rap1活化，從而導致線粒體Ca2+超負荷、ROS產生過多，最終造成心肌細胞凋亡[30]。Yang等[31]研究發現，Epac1的激活與線粒體功能障礙有關，促進線粒體介導的細胞凋亡，使MIRI加重。然而，DEX對Epac1-Rap1信號通路的影響還尚未有報道，需要在以后的研究中去探討。

4 總結

目前，大量的基礎實驗證明DEX通過調節相關信號通路減輕MIRI，但其具體機制仍尚未闡明。大量研究更多地局限于動物實驗及臨床免疫和酶學檢測，臨床試驗中尚缺乏人體組織病理、基因表達的直接證據。因此，今后的研究應更多基于基因研究和信號通路的直接表達和標記，為臨床治療提供依據。