生物制劑治療甲銀屑病研究進展

謝 晗 曾同祥

1長江大學第二臨床醫學院，湖北荊州，434000；2荊州市中心醫院皮膚科，荊州，434000

銀屑病是一種免疫介導的慢性、復發性、炎癥性皮膚病，斑塊型銀屑病是最常見的類型，占銀屑病病例的80%以上，典型的臨床癥狀為境界清楚的鱗屑性紅斑或斑塊。銀屑病的發病原因非常復雜，目前尚未完全闡明，多認為是免疫、遺傳、環境、感染和生活方式等因素相互作用的結果。大約40%～50%的銀屑病患者同時累及指甲，其終生發病率為80%～90%[1]。甲銀屑病可導致局部疼痛、手指功能受損和美觀問題，對患者的生活質量產生顯著的負面影響。同時甲銀屑病也是引起患者產生焦慮、抑郁等心理障礙的主要原因之一[2]。銀屑病性關節炎和指(趾)甲改變之間的相關性已被證實，指(趾)甲受累被認為是銀屑病性關節炎發生發展的預測因子之一[3]。因而早期診斷和治療甲銀屑病，對改善銀屑病患者的生活質量及預后有重要的意義。

1 甲銀屑病的診斷

Nardo Zaias于1969年首次描述了甲銀屑病的病理生理學表現，甲床、甲母質、甲下膜及甲皺襞均可受甲銀屑病影響。甲銀屑病根據受累部位的不同，呈現出不一樣的臨床表現，甲母質的受累通常表現為甲凹點、甲板脆裂、白甲、橫紋和紅色半月甲等，甲床的受累通常表現為甲床脫離、甲下角化過度、油滴變色、線狀出血、甲溝炎、膿皰等[4]。甲銀屑病的嚴重程度通過指甲銀屑病嚴重指數(nail psoriasis severity index，NAPSI)來評估。絕大多數甲銀屑病可通過患者的臨床表現及病史做出診斷。臨床上甲銀屑病易與甲真菌病出現混淆，兩者的鑒別診斷具有挑戰性，甲真菌病和甲銀屑病有時也會同時發生，兩者在一般人群中都是常見疾病，因此對懷疑甲銀屑病的患者在其接受治療前和治療過程中都應完善真菌鏡檢和真菌培養，必要時可行活檢以明確診斷。

2 甲銀屑病的傳統治療

甲銀屑病的治療是一個漫長的過程，療效具有不確定性，任何明顯的改善都需要很長的時間，不同患者對治療的反應差異很大，并且容易復發。甲銀屑病缺乏循證治療指南，國內外暫無統一的治療標準。目前的常規治療方式包括局部治療、皮損內注射治療、物理治療、系統治療[5]。局部治療比較混亂，大多數藥物不能夠充分滲透到甲床和甲母質，長期局部使用皮質類固醇可導致指甲及趾骨萎縮、甲周皮膚毛細血管擴張等不良反應。此外，有報道稱，一旦患者停止局部治療，甲銀屑病會迅速復發。病灶內注射皮質類固醇、甲氨蝶呤直接注入甲基質可以改善甲銀屑病，但往往非常痛苦和耗時，不良反應包括甲下血腫、短期感覺異常和注射部位萎縮[6]。光療療效不大，且易引起灼傷以及光照性甲分離。傳統藥物口服治療效果一般，副作用大，往往認為這些藥物在無明顯皮膚病的銀屑病甲治療中是不合適的。此外，由于指甲生長緩慢，局部或系統治療的患者病甲的消退可能需要1年。

3 甲銀屑病的生物治療

生物制劑是治療中重度銀屑病和銀屑病性關節炎的重要藥物，對銀屑病指(趾)甲的改善也有顯著的作用。近年來，生物制劑越來越多的用于甲銀屑病的治療，相較于傳統的治療方法，生物制劑起效更快，副作用更小，療效更持久。目前臨床上常見的治療甲銀屑病的生物制劑包括腫瘤壞死因子拮抗劑(依那西普、阿達木單抗、英夫利西單抗、戈利木單抗)、白細胞介素17A抑制劑(司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、柏達魯單抗)、白細胞介素12/23抑制劑(烏司奴單抗)等，這些生物制劑均取得了良好的療效，本文就目前常見的生物制劑在甲銀屑病的治療中作一綜述。

3.1 腫瘤壞死因子拮抗劑 TNF-α是一種由T細胞分泌的細胞因子，能夠誘導角質形成細胞產生細胞間黏附分子(ICAM)-1、CD40和主要組織相容性抗原類分子，引起角質形成細胞內角質蛋白表達模式的改變，從而導致角質形成細胞增殖、角化不全、表皮突延長、顆粒層消失、炎癥浸潤、微血管形成[7]。TNF-α對銀屑病甲的形成和維持具有重要作用。

3.1.1 依那西普(Etanercept) 依那西普是一類重組的全人源性的TNF-α受體蛋白，能夠同IgG1的Fc段融合，競爭性地與血液中TNF-α結合，阻斷它與細胞表面TNF受體結合，抑制由TNF-α受體介導的異常免疫反應和炎癥過程。它目前被批準用于中重度成人和兒童斑塊型銀屑病、銀屑病性關節炎、類風濕性關節炎、幼年類風濕性關節炎和強直性脊柱炎的治療。在一項長達54周的臨床研究[8]中，564例銀屑病甲患者接受了25 mg或50 mg依那西普皮下注射，每周兩次，持續54周。24周時患者甲銀屑病嚴重指數評分平均下降了51%，其中30%的患者在54周時癥狀得到完全緩解。依那西普治療甲銀屑病24周后療效顯著，48周后改善更明顯。Mease等[9]對588例患者進行了甲氨蝶呤、依那西普單藥及聯合治療銀屑病甲的療效對比研究。結果顯示24周時，兩種單藥治療的改良甲銀屑病嚴重指數(modified nail psoriasis severity index，mNAPSI)變化無顯著差異，而聯合治療的mNAPSI較甲氨蝶呤單藥治療更明顯地降低(-1.7 vs.-1.1,P=0.02)。 Saraceno等[10]于2013年對60例甲銀屑病患者進行了一項為期24周的隨機對照臨床試驗，探討依那西普、英夫利昔單抗和阿達木單抗治療銀屑病甲的療效。結果顯示在這三種藥物中，英夫利昔單抗組在治療第14周時即觀察到指甲銀屑病的顯著改善，而阿達木單抗和依那西普組在24周時觀察到了顯著改善。

3.1.2 阿達木單抗(Adalimumab) 阿達木單抗是一種重組的全人源化的抗TNF-α的IgG1單克隆抗體，可特異性與可溶性和跨膜TNF-α分子結合，并阻斷TNF-α的生物活性。相較于英夫利西單抗，阿達木單抗免疫源性降低，刺激機體產生中和抗體的能力減弱。在最新的一項納入了217例患者長達52周的3期試驗中，Elewski等[11]對阿達木單抗治療銀屑病甲的療效和安全性進行了評估。結果顯示，與安慰劑組相比，阿達木單抗組在銀屑病甲的體征和癥狀方面顯示出統計學上顯著的改善。在持續接受阿達木單抗的109例患者中，改良甲銀屑病嚴重指數較基線改善75%或以上(mNAPSI 75)的患者在16周達到25.9%，在26周增加到47.4%，在52周增加到54.5%，證明阿達木單抗對指甲銀屑病患者的生活質量有巨大的改善。

3.1.3 英夫利西單抗(Infliximab) 英夫利西單抗是一種嵌合單克隆抗體，由小鼠可變區和人IgG1-α恒定區組成，通過結合可溶性和跨膜TNF-α分子發揮中和作用[12]。在一項為期50周、隨機、雙盲的3期臨床試驗中[13]，Reich等對378例患者進行了研究，其中80.7%的患者存在銀屑病甲，平均NAPSI評分為4.53，英夫利西單抗組NAPSI評分改善在第10周為26.0%，在第24周為56.3%，而安慰劑組為5.6%和3.2%，英夫利西組明顯高于安慰劑組。另外一項研究中，25例甲銀屑病患者經英夫利西單抗(5 mg/kg)治療后，所有患者在22周時均達到NAPSI 75[14]。在一項非混合性研究中[15]，18例甲銀屑病患者(13例銀屑病關節炎患者和5例嚴重斑塊型銀屑病患者)接受英夫利昔單抗注射治療后，所有患者的病甲幾乎完全清除(94%改善)，所有患者的國際生活質量問卷評分顯著降低。

3.1.4 戈利木單抗(Golimumab) 戈利木單抗是一種全人源的抗TNF-a單克隆抗體，可同時靶向拮抗可溶性及膜型TNF-α，阻斷其與受體結合，從而發揮活性。目前被批準用于治療類風濕性關節炎、銀屑病關節炎和強直性脊柱炎。在一項隨機、對照的臨床試驗中，Mease等[16]評估了銀屑病關節炎患者在持續52周靜脈注射戈利木單抗治療后皮膚和指甲癥狀的改善情況。患者被隨機分為兩組，一組在第0周、第4周時靜脈注射戈利木單抗2 mg/kg，然后每8周一次，直至52周，另一組在0、4周接受安慰劑注射，然后每8周一次，在24、28周交叉靜脈注射戈利姆單抗2 mg/kg，然后每8周一次至52周。該研究發現，戈利木單抗是治療指甲銀屑病的有效選擇，在第14周和第24周時，與安慰劑相比，其NAPSI評分顯著降低，皮膚病學生活質量指數(DLQI)的改善顯著高于安慰劑。

3.2 白細胞介素17A抑制劑 基礎免疫學研究指出，IL-17A是改變皮膚功能的最關鍵的T細胞源性細胞因子。IL-17主要由Th17細胞產生，包括6種亞型，其中IL-17A與角質形成細胞表面受體結合后，能夠刺激多種抗菌肽和趨化因子的產生，募集淋巴細胞、中性粒細胞等多種炎癥細胞，從而促進角質形成細胞增殖，抑制其分化[17]。IL-17是銀屑病治療的一個關鍵靶點，目前針對IL-17靶向治療的生物制劑包括司庫奇尤單抗、依奇珠單抗、柏達魯單抗。

3.2.1 司庫奇尤單抗(Secukinumab) 司庫奇尤單抗是首個應用于銀屑病治療的IL-17抑制劑，是一種人源化Ig G1抗IL-17A單克隆抗體，可選擇性結合IL-17A，防止其與受體結合，從而抑制炎癥細胞因子和趨化因子的釋放。目前已被批準用于治療斑塊型銀屑病、銀屑病關節炎和強直性脊柱炎。一項2期、雙盲、安慰劑對照臨床試驗評估了司庫奇尤單抗治療中重度斑塊型銀屑病患者受累指(趾)甲的療效，顯示到目前為止患者的指(趾)甲癥狀有所改善[18]。Pistone等的一項研究表明，在15例銀屑病甲患者中，NAPSI的改善更為迅速，在6周時降低50%，在12周時降低80%[19]。最近有報道[20]稱，司庫奇尤單抗可能對兒童甲銀屑病也有良好的療效。2020年，Reich等的一項試驗公布了司庫奇尤單抗長期療效的數據，證實了司庫奇尤單抗在治療指甲銀屑病方面的持續療效。此次研究共納入198例患者，隨機分為3個研究組:司庫奇尤300 mg(N=66)，司庫奇尤150 mg(N=67)，安慰劑(N=65)。結果顯示兩種劑量的司庫奇尤單抗均優于安慰劑。在第16周時，司庫奇尤300 mg組NAPSI平均改善率為45.3%，司庫奇尤150 mg組為37.9%，安慰劑組為10.8%。接受司庫奇尤單抗300 mg注射后，在第2周出現了明顯的療效。第32周時，指(趾)甲癥狀進一步緩解，司庫奇尤300 mg組NAPSI平均改善率為63.2%，司庫奇尤150 mg組為52.6%。與安慰劑組相比，司庫奇尤組的NAPSI評分在第8周時均有所改善。第16周時，司庫奇尤300 mg組的平均NAPSI評分較基線下降17.2%，司庫奇尤150 mg組下降18.4%，安慰劑組下降9.0%[21]。

3.2.2 依奇珠單抗(Ixekizumab) 依奇珠單抗是一種高親和力、人源化的IgG4抗IL-17A單克隆抗體，可選擇性的結合IL-17A，抑制下游通路的炎癥反應。它是美國食品藥品監督管理局(FDA)批準的第二個IL-17A 抑制劑，它的適應證為成人中重度斑塊型銀屑病以及銀屑病關節炎。依奇珠單抗對甲銀屑病的療效在一項2期研究的后期分析中進行了評估，該研究包括20周的隨機、安慰劑對照期和48周的開放標簽延長期[22]。142例甲銀屑病患者隨機接受安慰劑，10、25、75或150 mg依奇珠單抗，在0、2、4、8、12和16周皮下注射。48周后，所有患者每4周接受120 mg依奇珠單抗治療。在75和150 mg依奇珠單抗組中，甲銀屑病患者的NAPSI評分與基線相比有顯著改善。到第48周時，51.0%的甲銀屑病患者病灶完全消退，這表明依奇珠單抗是皮膚和甲銀屑病患者治療的一個可能選擇。Wasel等[23]的一項持續52周的研究顯示，依奇珠單抗在甲銀屑病中的療效優于烏司奴單抗。在第52周時，兩組患者病情均得到明顯改善。但經過1年的治療，依奇珠組患者甲銀屑病完全治愈的百分比顯著高于烏司奴組。依奇珠單抗組患者比烏司奴組患者的甲銀屑病完全清除的速度更快，最早的在第16周，而嚴重的甲銀屑病患者最早在第20周。同樣，與烏司奴組相比，依奇珠組的NAPSI總分在第8周有統計學意義上的改善，良好反應持續到第52周。這些結果表明，與烏司奴單抗相比，依奇珠單抗對甲銀屑病的清除效果更顯著。

3.2.3 柏達魯單抗(Brodalumab) 柏達魯單抗是一種人源化單克隆抗體，可結合IL-17受體a，阻斷IL-17A、IL-17F、IL-17A/F和IL-17E(也稱為IL-25)的生物活性。這是一種獨特的作用機制，因為它是該類中唯一能夠阻斷整個IL-17受體的生物制劑。2020年，兩項III期研究(AMAGINE-2/3)公布了數據，評估了柏達魯單抗治療甲銀屑病的療效[24]。患者接受210 mg柏達魯單抗，每兩周一次，對照組接受烏司奴單抗，連續52周。評價終點包括平均NAPSI改善率和NAPSI0評分。柏達魯單抗組和烏司奴單抗組的比較顯示柏達魯單抗組的平均NAPSI評分改善更明顯:43.7 vs 31.8(第12周)，76.9 vs 58.9(第24周)，82.4 vs 69(第36周)，83.1 vs 75(第52周)；值得注意的是，除第52周外，所有比較均有顯著性差異(P<0.05)。與烏司奴單抗組相比，柏達魯單抗組的NAPSI 0的實現情況如下:7.9 vs 2.2(第12周)，31.6 vs 18.8(第24周)，54.2 vs 33.7(第36周)，63.8 vs 39.1(第52周);所有比較均有顯著性差異(P<0.05)。柏達魯單抗的療效可持續2年以上(108周)[25]。

3.3 白細胞介素12/23抑制劑

3.3.1 烏司奴單抗(Ustekinumab) 烏司奴單抗是一種全人源化的單克隆IgG1抗體，具有高度特異性和親和性，能夠與細胞因子IL-12和IL-23共享的p40蛋白亞基結合，阻斷Th1和Th17細胞的分化和后續級聯炎癥反應。在一項大型、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，545例甲銀屑病患者接受了烏司奴單抗治療。從基線到第12周，45 mg烏司奴組的NAPSI評分顯著改善了26.7%，90 mg烏司奴組改善了24.9%，早期藥物療效顯著。第24周時這一改善進一步增加(分別為46.5和48.7%)[26]。在一項開放的前瞻性研究中，27例有指甲病變的斑塊型銀屑病患者接受烏司奴單抗標準方案治療。大多數患者癥狀改善明顯，即使在4周進行評估，平均NAPSI評分也從19.59降低到了16.96。與基線評分相比，在第16、28和40周時，NAPSI也顯著降低。即使沒有使用對照組，烏司奴單抗仍然是一種有效且安全的甲銀屑病治療方式[27]。最近發表的一篇病例報道中[28]，一例69歲患有嚴重甲銀屑病 (NAPSI 69)的男性患者，開始使用烏司奴單抗標準劑量45 mg治療，第 24周時，患者甲基質和甲床病變無明顯改善。患者繼續使用烏司奴單抗治療后(104周NAPSI 0)，第136周時，患者出現掌指關節滑膜炎，遂加用甲氨蝶呤10 mg每周服用，結果有很大的改善。暫停甲氨蝶呤治療后，患者繼續使用烏司奴單抗治療4年以上，未出現滑膜炎臨床表現。

4 生物制劑的不良反應

生物制劑的出現對銀屑病的治療是一種革命性的進步，療效顯著，而相關藥物的不良反應也引起較多關注。在所有使用阿達木單抗治療的患者中，大多數不良事件的嚴重程度為輕度(22.7%)或中度(31.5%)。最常見的是鼻咽炎(12.3%)和上呼吸道感染(8.4%)。嚴重不良事件發生率為6.9%，嚴重感染發生率為3.4%。

英夫利西單抗通過靜脈給藥，有研究報道[29]在英夫利昔單抗治療的患者中有16%會發生輸液反應，包括寒戰、發燒、頭痛、臉紅、蕁麻疹、肌痛、關節痛、惡心、呼吸困難和低血壓。大多數與輸注相關的反應是輕微的，通常可以通過降低輸注的速度來改善。在2013年一項關于住院患者甲真菌發病率的研究中，經英夫利昔單抗、依那西普和阿達木單抗治療后，銀屑病患者指甲真菌感染與英夫利昔單抗使用之間存在統計學上的正相關。在接受英夫利西單抗治療的患者中，33%的患者真菌培養呈陽性，而在使用依那西普和阿達木單抗治療的患者以及對照組中，這一比例分別為15.5%、13.3%和13.9%[30]。在所有IL-17抑制劑中，司庫奇尤單抗在實際應用中具有最長的安全記錄，并且沒有安全警告[31]。就注射部位反應和疼痛而言，它是耐受性最好的生物針劑之一。雖然在某些生物制劑中，特別是TNF-α抑制劑中，存在著再激活和增加結核病發病風險，但迄今為止沒有研究發現司庫奇尤單抗有增加結核病發病風險的證據。與司庫奇尤單抗相關的不良反應很少。使用司庫奇尤單抗的患者淺表真菌和酵母菌感染輕度增加。

5 小結

甲損害在銀屑病患者中非常普遍，很大程度上影響著銀屑病患者的美觀、社交及心理健康。甲板解剖結構的特殊性給甲銀屑病的治療帶來了巨大挑戰。生物制劑的問世為銀屑病皮損的治療帶來了第二次革命，在治療甲銀屑病方面也發揮出巨大的潛能。每一種生物制劑都有其優點和缺點，因此在為患者制定治療方案時，要結合患者特點和甲損害情況，采取個體化治療、分步治療的原則，以達到最佳的治療效果和滿意度。對于生物制劑的使用風險，醫生應該嚴格評估，對可能出現的副作用應進行充分說明，使患者受益最大化。相信隨著研究的深入，生物制劑的有效性、安全性將會得到更深刻的認識，未來或將出現更多療效更佳的生物制劑，甲銀屑病的治療方案將進一步優化和完善。