甲狀腺乳頭狀癌預后預測因素的研究進展

洪遠佳，岑藹瑩 綜述 王迎雪 審校

暨南大學附屬第一醫院內分泌代謝科，廣東 廣州 510000

甲狀腺癌是臨床常見惡性腫瘤之一，近年來有快速發展的趨勢[1]。據國家癌癥中心最新數據顯示，甲狀腺癌發病率位于中國人群惡性腫瘤的第7 位，在前10 位中的占比也呈升高趨勢[2]。甲狀腺乳頭狀癌(PTC)是甲狀腺癌最為常見的類型，其大部分惡性程度較低，預后良好，但仍有部分存在復發或轉移等預后不良的情況。早期識別影響預后的不良危險因素，能為臨床診治方案及臨床管理策略的選擇提供更多參考依據，從而提高患者生存質量。因此，筆者現就近幾年預測PTC 預后因素的相關研究做一綜述。

1 臨床一般特征

腫瘤性疾病大多與年齡、性別、家族史等臨床一般特征相關，PTC作為腫瘤家族的一員，自然也不例外。

1.1 患者年齡 患者年齡一直是PTC 臨床分期和評估預后的重要指標之一。相關研究發現，小于55歲的年輕患者與大于55歲的老年患者相比，發生腫瘤侵襲性增加、腫瘤增大和腫瘤切除不完整等不良因素的風險明顯減少，且生存時間更長[3-4]。美國癌癥聯合委員會在2016 年發布了第8 版甲狀腺癌分期系統[5]。對于年齡對臨床分期的影響，這一版本的AJCC 將分界值從45 歲調整為55 歲，其認為小于55 歲患者的預后與小于45歲無顯著差別，并且采用此年齡節點可避免45～55歲的患者采用過于激進的治療方案。但也有研究表明，兒童及青壯年患者淋巴結轉移率更高，陽性淋巴結數量更多，頸側淋巴結轉移風險更大[6]。因此，即使是預后較好的年輕患者，也不能放松警惕，而應該遵循早發現、早診斷、早治療的原則，進行個體化干預。

1.2 患者性別 與女性患者相比，男性患PTC后，預后往往相對較差。HUANG等[7]納入了99 015例分化型甲狀腺癌，經過分析后發現，男性與總死亡率的增加顯著相關。此外，也有研究顯示，男性PTC 患者中頸部淋巴結轉移、癌細胞體積增大、腺葉播散、晚期疾病和雙側疾病的發生率較高[8-9]。總體而言，性別是預測患者預后的一個重要指標。男性患者發生不良事件的風險較高，對于此類患者，應采用更為積極的治療方式，以獲得更好的預后。

1.3 家族史 家族史也是評估PTC 預后的重要指標之一。有家族史的PTC患者，更易出現腫瘤多中心化、雙側生長、淋巴結轉移的臨床特征，且發病年齡更早，更易伴發結節性甲狀腺腫[10-11]。另外，家族史也可作為危險因素增加PTC 術后復發風險[12]。因此，在選擇臨床治療方案時，應將家族史也納入作為參考，盡可能減少術后復發可能，延長無病生存期。

2 病理學特征

臨床上，腫瘤類型、TNM分期、合并癥等都是臨床醫師在選擇治療方案及評估預后時的重要參考指標。對PTC 而言，其臨床亞型、腫瘤特征及是否合并橋本甲狀腺炎都對腫瘤預后有著重要的影響。

2.1 乳頭狀癌各亞型 PTC亞型眾多，根據腫瘤大小、性質、結構、細胞種類和形狀等特征，可分為濾泡亞型、高細胞亞型、實性/梁狀亞型、柱狀細胞亞型及嗜酸細胞亞型等十余種亞型，且各種亞型之間預后并不一致[13-14]。通常來說，普通型及濾泡亞型的PTC 預后較好，而其余特殊的病理亞型預后較差，是導致腫瘤體積增大、淋巴結轉移、甲狀腺外浸潤及復發等的危險因素之一[15-16]。對于特殊類型的PTC 患者，采取的治療方式應更為積極，如加強促甲狀腺激素抑制治療、術后輔助放射性碘治療等，以減少復發風險。而普通型和濾泡型PTC預后較好，可適當減少術后輔助治療和延長隨訪間隔時間。結合患者乳頭狀癌的病理學亞型，可以更有效地協助臨床醫務人員判斷患者預后，改進治療方式。

2.2 腫瘤特征 腫瘤特征對PTC 的重要性不言而喻。隨著臨床對于PTC 研究的不斷深入，大量證據證明，腫瘤直徑、淋巴結轉移、遠處轉移及甲狀腺外浸潤等對患者的預后有著重要的影響。當癌灶總直徑＞1 cm 時，PTC患者發生淋巴結轉移及腫瘤復發的風險明顯增加[17-18]。也有相關研究證明，PTC淋巴結轉移和遠處轉移事件的發生是預后不良的高危因素[19-21]。尤其是頸側區的淋巴結轉移以及初診后≥5 年才發生的遠處轉移[19，22-23]，具有更高的預測價值。另外，一旦腫瘤發生了甲狀腺外浸潤，生存時間也會明顯下降[24]。因此在對患者進行治療時，應充分考慮TNM分期及是否有甲狀腺外浸潤。

2.3 合并橋本甲狀腺炎 橋本甲狀腺炎是一種在臨床上常見的自身免疫性甲狀腺疾病，其與PTC的關系正逐漸受到重視。許多研究發現，對比單純PTC患者，合并有橋本甲狀腺炎的患者往往腫瘤直徑更小，腫瘤腺外浸潤及遠處轉移的發生率更低，復發更少見，生存時間更長[25-26]。這表明，合并橋本甲狀腺炎的PTC患者發生不良事件的風險更低，具有更好的預后。

3 基因突變

國內外有許多對于PTC基因的研究，然而由于費用過高等原因，臨床上很少開展相應的檢測。若能對BRAF或TERT啟動子等基因的突變進行檢測，便可以在很大程度上提高患者預后的預測準確性。

3.1 BRAF 基因 該基因位于人類7 號染色體上，參與調節MAPK/ERK 信號通路的調節，從而影響細胞分裂、分化和分泌等功能。在PTC 中，最常見的突變為BRAF-V600E突變，且該突變的發生與患者的預后息息相關。發生BRAF-V600E突變的PTC患者，腫瘤復發的風險明顯增加[27-28]。同時也有研究顯示，隨著年齡的增加，BRAF-V600E 突變患者PTC 侵襲性更強，復發率及死亡率更高[29-30]。因此BRAF-V600E突變與55歲分層協同考慮，有助于醫生做出更高效的決策，制定更合理的治療方案。

3.2 TERT 端粒酶逆轉錄酶(TERT)是人體中一種十分重要的酶，能維持染色體的長度及穩定性，對細胞各項活動具有重要的意義。TERT啟動子突變會導致腫瘤體積的增大，侵襲性如甲狀腺外浸潤、頸側淋巴結轉移等的增加以及復發風險的顯著升高[31]。結合TERT 啟動子的突變，可以為PTC 的死亡風險分層和復發風險評估提供更多更有效的參考。

3.3 其他基因 BRAF 基因和TERT啟動子突變在臨床上最為常見，因此也是研究的最多的突變類型。除此之外，還有許多突變對PTC的預后有不同程度的影響。AVDALYANA 等[32]的研究發現，Hsp70 蛋白的核易位與病程分期及預后有關。另外也有研究顯示，Hsa_circ_00394114 及METTL3 等的表達都與PTC的發展及侵襲顯著相關[33-34]。許多與PTC不良預后有關的生物學因素仍有待繼續發掘，以便為預后不良的PTC患者提供更多治療方案，獲得更有效的治療效果。

4 血清學指標

臨床上對于PTC患者，會常規進行血液學方面的檢查，如血常規、甲狀腺功能等。近年來一些研究發現，它們與PTC的預后也有著一定的聯系。

4.1 炎癥指標 研究表明，炎癥因子在PTC的發生發展過程中，也起著重要的作用[35]。血小板和淋巴細胞比值(PLR)、外周血中性粒細胞和淋巴細胞比值(NLR)以及C 反應蛋白(CRP)都是炎癥相關指標。一直以來，PTC患者術前炎癥指標(NLR、PLR、CRP)與臨床特征的關聯及其對患者術后療效的預判價值都容易被人忽視。研究發現，術前NLR、PLR、CRP 值都與PTC的腫瘤大小、腫瘤轉移等臨床特征呈正相關關系，而且術前低NLR、低PLR、低CRP值預示著患者復發率更低，預后更好，術后療效更佳[36-37]。為提高治療效果及生存質量，應充分考慮炎癥因子對PTC患者的影響。

4.2 甲功相關指標 PTC 患者術后常規需要檢測甲功相關指標，包括游離三碘甲狀原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、甲狀腺球蛋白(Tg)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)等。多項研究發現，術后TgAb的變化與PTC 患者的復發及臨床結局有關，TgAb 水平越高、TSH 水平越低，非遠處轉移PTC 患者的預后就越差[38-40]。因此對于甲功的高度重視，不僅能改善患者的能量代謝狀態，還可以減少PTC 復發概率，提高生活質量。

5 小結

目前，PTC 仍然是臨床上一種常見的疾病，其臨床治療效果及治療后生存質量大多較好，但仍有部分患者會出現預后不良的情況。影響PTC 不良事件發生的因素較多，且各學者觀點略有不同，能否準確預測PTC患者的預后，會影響到臨床決策的制定和患者對治愈疾病的信心。在治療前，可根據患者年齡、性別、是否有家族史、是否合并橋本甲狀腺炎、炎癥指標等進行第一次評估，從而制定相應的治療策略，最大程度減少治療的風險，避免過度治療或治療力度不足；在治療時，則可以結合患者腫瘤亞型、病灶大小、淋巴結轉移情況、遠處轉移情況及是否有相關基因突變等進行再一次評估，以便及時調整治療方案，爭取獲得更好的治療效果；在治療后，還可以根據甲功情況、患者依從度等方面進行評估，從而制定相應的隨訪及臨床管理策略，及時發現并處理復發等預后不良事件。總之，若能通過收集患者的臨床病理資料以及基因學和相關血液學指標，篩選出具有高危因素的病例，就可以做到個體化、精準化治療，盡量提高患者術后的生存質量，使患者獲得最大利益。