非小細胞肺癌術后輔助EGFR-TKIs 治療的研究進展

宋榕榕，畢清

650000 昆明，昆明醫(yī)科大學 臨床腫瘤學院（宋榕榕）；650118 昆明，云南省腫瘤醫(yī)院 內三科（畢清）

據(jù)全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示［1］，2020 年全球新發(fā)惡性腫瘤1 929 萬例，其中肺癌依然是全世界癌癥相關死亡的首要原因，占總體癌癥死亡的18%。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌的主要類型，占肺癌的85%以上［2］，以手術為主的綜合治療是NSCLC 的主要治療方式，但由于早期肺癌的臨床表現(xiàn)比較隱匿，可以接受根治性手術的NSCLC 患者僅占25% ～ 30%左右［3］，且術后仍需面臨腫瘤復發(fā)和轉移的風險，ⅢA 期患者的5年生存率僅達到36%左右［4］。術后輔助治療的目的是通過消滅殘留的腫瘤細胞來提高部分患者的治愈率。術后輔助含鉑化療可以使部分Ⅱ～ⅢA 期NSCLC 患者獲益，延長生存期［5］。然而一項最新的薈萃分析［6］顯示，術后輔助化療僅提高早期NSCLC患者4%的5 年生存率，且主要使ⅢA 期患者獲益，另一方面化療帶來的毒副反應將影響患者生活質量，增加非腫瘤相關病死率。靶向治療由于其高效低毒的優(yōu)勢，近年來備受矚目，已有術后輔助靶向治療在乳腺癌［7］、胃腸間質瘤［8］等腫瘤中取得了療效，并成為標準治療方式。以表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）為代表的靶向治療在晚期NSCLC 中的治療中取得了巨大成功，對具有表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）敏感突變的患者使用靶向治療對比傳統(tǒng)化療能取得更好的療效、更佳的安全性和更優(yōu)的生活質量［9］。因此將EGFR-TKIs 在晚期NSCLC 患者中取得的成功擴展到早中期術后輔助治療的探索一直在進行，本文將對近年來在NSCLC 患者術后輔助EGFR-TKIs 治療的相關研究進行綜述。

1 第一代EGFR-TKIs 在非選擇的NSCLC 術后輔助治療中的探索

1.1 BR19 研究

2002 年開展的BR19 研究［10］是全球第一個Ⅲ期的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照靶向藥物用于ⅠB ～ⅢA 期NSCLC 患者術后輔助治療的臨床研究。該試驗納入503 例肺癌根治性術后患者，允許術后接受過輔助化療的患者入組，將這些患者隨機分配為吉非替尼組（251 名）及安慰劑組（252 名），計劃予受試者每日250 mg 吉非替尼或安慰劑口服2 年后追蹤患者的生存情況，以總生存期（overall survival， OS）為研究終點。試驗結果顯示兩組的OS（HR= 1.24，95%CI：0.94 ～ 1.64，P= 0.14）和無病生存率（disease free survival，DFS）（HR= 1.22，95%CI：0.93 ～ 1.61，P= 0.15）差異無統(tǒng)計學意義。輔助吉非替尼靶向治療似乎并沒有取得生存獲益，但同時也未增加過多不可耐受的毒副反應。回顧該項研究取得失敗的原因有：（1）基于2004 年公布的ISEL 研究［11］中吉非替尼對比安慰劑在晚期NSCLC患者的治療中總體中位生存期（median survival time，MST）并未取得獲益。BR19 研究提前結束，使用吉非替尼的中位治療時間僅4.8 個月，遠遠短于試驗設計的治療時間，未達到EGFR-TKIs 的有效作用時間；（2）該研究納入的研究對象超過50%為IB 期患者，而IB 期患者被發(fā)現(xiàn)大部分無法從術后輔助治療中獲益［12］；（3）由于研究開始的時期還沒有明確EGFR突變與EGFR-TKIs 療效的相關性，該試驗僅納入了15 例（4%）具有EGFR突變的患者，吉非替尼的療效被絕大多數(shù)的EGFR野生型患者所掩蓋，因此該項研究結果并不能有力地證明肺癌術后輔助靶向治療無效。

1.2 RADIANT 研究

BR21 研究［13］表明：經免疫組化或熒光原位雜交確認EGFR 突變的晚期NSCLC 患者對厄洛替尼的治療更敏感。基于此項發(fā)現(xiàn) Kelly 等［14］開展了RADIANT 研究并在2014 年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASMO）年會上匯報了該項研究的結果。RADIANT 研究是一項全球性Ⅲ期的隨機對照臨床研究，納入973 名ⅠB 期到ⅢA 期的NSCLC 術后患者，所有患者均通過免疫組化或熒光原位雜交確認了EGFR 的表達情況，并以2∶1 的比例分配進入厄落替尼組及安慰劑組，治療周期均為2 年，主要研究終點為DFS，關鍵研究終點為EGFR 突變陽性的患者的DFS及OS。試驗結果顯示：厄洛替尼組的中位DFS（50.5 個月）對比安慰劑組的中位DFS（48.2 個月）（HR= 0.90， 95%CI：0.74 ～ 1.10，P= 0.324），差異無統(tǒng)計學意義。雖然該試驗的主要研究終點取得陰性結果，但亞組分析中觀察到具有EGFR 突變的人群在輔助治療中可以取得更好的DFS，提示輔助靶向治療需要進行優(yōu)勢人群選擇以期使治療獲益最大化。

2 第 一 代EGFR-TKIs 在EGFR 突 變 型NSCLC 術后輔助治療中的探索

2.1 SELECT 研究

伴隨EGFR 突變型NSCLC 患者對酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）治療敏感性更高的結論被進一步證實［15］。NSCLC 患者進入分子分型時代，驅動基因陽性的患者被確定為靶向治療受益人群。SELECT 研究［16］是首次精準篩選EGFR突變的NSCLC 術后患者進行厄洛替尼輔助治療的Ⅱ期單臂研究，該研究入組了100 名ⅠA 期至ⅢA期術后、EGFR 突變且進行過輔助化療的NSCLC 患者，69%的患者服用厄洛替尼輔助治療的時間大于22 個月，試驗的中位隨訪時間為5.2 年。結果顯示服用厄羅替尼的患者2 年DFS 率達89%，并且使用厄洛替尼輔助治療后復發(fā)的患者再次使用厄洛替尼仍可獲得療效。這項研究是輔助靶向治療首次取得的陽性結果，然而由于它只是一項Ⅱ期單臂研究，仍需要更多的大型隨機對照試驗來驗證輔助靶向治療的療效及安全性。

2.2 ADJUVANT 研究

基于亞太地區(qū)肺腺癌患者有更高的EGFR突變頻率［17］，吳一龍等［18］在中國發(fā)起了一項大型前瞻性隨機對照的Ⅲ期臨床研究（ADJUVANT 研究），該研究納入了222 名Ⅱ～ ⅢA 期手術完全切除后且具有EGFR敏感突變（19 外顯子缺失或21L858 點突變）的NSCLC 患者，頭對頭比較了術后輔助吉非替尼靶向治療和輔助長春瑞濱聯(lián)合順鉑（VP 方案）化療的DFS 及OS。222 名患者按照1∶1 隨機分配至吉非替尼組及化療組，吉非替尼組的治療周期為24 個月，化療組則是輔助了4 個周期的化療。試驗結果觀察到吉非替尼組的中位DFS 為28.7 個月，明顯優(yōu)于化療組18.0 個月（HR= 0.60，95%CI：0.42 ～ 0.87，P= 0.0054），并且吉非替尼組有更低的術后輔助治療相關毒副反應的發(fā)生率，可以更好地改善患者的生活質量。2020 年ASMO 大會上公布了ADJUVANT 研究的OS 數(shù)據(jù)［19］，結果顯示：在經歷80 個月的中位隨訪時間后，使用吉非替尼及VP 方案的中位OS 分別為75.5 個月和62.8 個月（HR= 0.92，95%CI：0.62 ～ 1.36，P= 0.674），3 年的DFS 率 分 別 為39.6% 和32.0%（P= 0.316），5年DFS 率分別為22. 6% 和 23.2%（P= 0.928），說明在Ⅱ ～ ⅢA 期術后NSCLC 患者中輔助靶向治療的DFS 優(yōu)勢并未轉化為OS 獲益。但與完全切除的N1/N2 的NSCLC 患者術后輔助治療的歷史數(shù)據(jù)相比，75.5 個月仍然是最長的MST。在該研究中也觀察到術后使用輔助靶向治療的EGFR 敏感突變性的NSCLC 患者疾病進展后再次使用靶向治療仍然有效。這項研究無疑為術后輔助靶向治療提供了更高級別的證據(jù)。

2.3 EVAN 研究

EVAN 研究［20］是在手術完全切除的ⅢA 期EGFR 突變的NSCLC 患者中比較術后輔助厄洛替尼或輔助長春瑞濱聯(lián)合順鉑的療效及安全性的多中心隨機Ⅱ期臨床研究。該研究入組了102 名患者，按照1∶1 隨機分為了厄落替尼組及化療組，結果顯示厄洛替尼組對比化療組2 年DFS 率顯著提高（81.35%vs44.62%，P＜ 0.001），中位DFS 為42.4 個月對比21.0 個月（HR= 0.27，95%CI：0.14 ～ 0.53，P＜0.001），并且厄洛替尼治療的安全性更佳，不良反應可耐受。在OS 數(shù)據(jù)上，厄洛替尼組OS 的生存曲線呈“開口笑”提示OS 有獲益趨勢。EVAN 研究的結果再次證明了輔助靶向治療的療效及安全性，并且從該研究的亞組分析中可以觀察到ⅢA 期（N2）患者使用輔助靶向治療的獲益是最明顯的。

2.4 EVIDENCE 研究

埃克替尼是由我國完全自主研發(fā)的一代EGFR-TKIs 制劑，該藥物在EGFR 突變的晚期NSCLC患者中已被證實具有不錯的療效及安全性［21］，成為EGFR 突變型晚期NSCLC 患者的一線治療用藥。EVIDENCE 研究［22］是由周彩存等在2015 年6 月在中國多中心開展的一項Ⅲ期的隨機對照臨床研究。該研究將進行根治性手術后的Ⅱ ～ⅢA 期且具有EGFR 敏感突變的322 名NSCLC 患者按照1∶1 隨機分為埃克替尼組和化療組，埃克替尼組接受為期2 年的埃克替尼口服治療；化療組則根據(jù)病理類型分別予4 周期的長春瑞濱聯(lián)合順鉑（鱗癌或腺癌）或培美曲塞聯(lián)合順鉑（非鱗癌）進行化療，研究允許化療后進展患者交叉使用埃克替尼靶向治療，主要的研究終點為DFS，次要研究終點為3 年DFS 率、5 年DFS 率和OS 等。研究結果顯示，截止2019 年8 月，埃克替尼組的中位DFS 顯著優(yōu)于化療組（46.9 個月vs22.1 個月，P＜0.0001），埃克替尼組的3 年無進展生存率提高了31.4%，OS 數(shù)據(jù)尚未成熟，同時亞組分析的結果顯示，各亞組患者均能從埃克替尼的輔助治療中獲益。在安全性方面，埃克替尼的總體不良反應可耐受且低于化療組，兩組均未出現(xiàn)治療相關性死亡或發(fā)生間質性肺炎。EVIDENCE 研究結果證明，埃克替尼是EGFR 敏感突變型NSCLC 患者術后輔助治療的一種“高效低毒”的方式，為攜帶EGFR 敏感突變型NSCLC 的術后輔助靶向治療提供了重要的循證依據(jù)。

3 第三代EGFR-TKIs 在EGFR 突變型NSCLC 術后輔助治療中的探索

奧希替尼是第三代EGFR-TKIs 的經典代表，目前在臨床上它不僅用于一二代EGFR-TKIs 耐藥后具有20 外顯子T790M點突變的患者，還因為在FLAURA 研究［23］中一線對比吉非替尼顯示出PFS 及OS獲益，獲批了EGFR 敏感突變陽性的晚期NSCLC 患者的一線治療的適應癥。為探索奧希替尼在早期肺癌術后輔助靶向治療中的作用，吳一龍團隊在2015年開啟了ADAURA 研究［24］，該研究是一項全球多中心的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，旨在評估奧希替尼用于ⅠB ～ ⅢA 期具有EGFR敏感突變的NSCLC 患者完全切除術后輔助治療的療效及安全性。研究共納入682 名患者，按照1∶1 隨機分為奧希替尼組及安慰劑組，值得關注的是一方面該項研究沒有采用輔助靶向治療對比化療的研究設計，而是遵循臨床實踐，在完全切除術后允許患者接受或不接受輔助化療，之后再隨機分組，此設計更貼近真實世界臨床實踐，且不損害部分患者從輔助化療所取得的獲益；另一方面該研究還將既往研究中早期NSCLC 輔助靶向治療的2 年治療周期延長為3 年。在2020 年研究提前揭盲，結果顯示［25］在完全切除的Ⅱ～ ⅢA 期NSCLC 受試者中，服用奧希替尼的受試者中位DFS 對比安慰劑組顯著延長（未達到vs19.6個月，P＜0.001），腫瘤復發(fā)或死亡的風險降低了83%；在研究的總人群中（ⅠB ～ ⅢA 期）服用奧希替尼仍然提高了DFS（未達到vs27.5個月，P＜0.001），降低了80%的腫瘤復發(fā)風險。同時由于奧希替尼可以較好地通過血腦屏障［26］，奧希替尼組降低了82%的顱內進展風險。在安全性方面，奧希替尼組多數(shù)發(fā)生的不良事件（adverse events，AEs）為1 ～ 2 級，3 級及以上AEs 的發(fā)生率僅為10%左右，治療安全性良好，另外通過SF-36 量表在輔助治療期間對患者進行的身心健康評估報告來看［27］，3 年的輔助靶向治療基本不影響患者的生活質量。

ADAURA 的研究結果無疑是令人驚喜的，然而這項試驗的局限性也被廣泛討論。首先該研究納入了沒有進行PET-CT 和腦部核磁檢查的NSCLC 患者，盡管這些檢查是早期NSCLC 患者的分期標準［28］，因此在基線數(shù)據(jù)中不能排外納入了部分晚期NSCLC 患者。其次，臨床前證據(jù)表明奧希替尼和化療的聯(lián)合方案能起到協(xié)同抗腫瘤的療效［29］。ADAURA 允許接受過輔助化療的人群進入研究，且結果表明接受過輔助化療患者的復發(fā)風險進一步降低（77%vs84%），因此無法很好地評估該研究中輔助化療對結局的貢獻。最后，以DFS 作為術后輔助治療的療效評價終點可能存在不足，因為復發(fā)時間同時受隨訪間隔時間的影響，OS 在評價抗腫瘤藥物輔助治療療效時仍然應該作為金標準［30］。ADAURA 研究取得的DFS 獲益是否能最終轉化成OS 的優(yōu)勢還未可知。

4 對早期NSCLC 患者術后輔助靶向治療的進一步思考

綜合以上研究，EGFR-TKIs 在早期NSCLC 患者術后輔助靶向治療中的應用已取得一定的進展，如何篩選出能從靶向輔助治療中獲益最好的人群是需要深入思考的問題。

4.1 對獲益于術后輔助治療人群的篩選

早期NSCLC 外科手術治療后仍有較高比例的患者死于腫瘤的復發(fā)轉移，提示在早期即可出現(xiàn)微轉移灶［31］。微小殘留病灶（minimal residual disease，MRD）指的是在腫瘤經歷手術及輔助治療等根治性治療后仍有少量腫瘤細胞進入血液，由于無法通過常規(guī)的影像學手段進行準確檢測，成為隨后腫瘤復發(fā)轉移的潛在來源［32］。近年來循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA） 作為評估MRD 的研究在肺癌中的證據(jù)不斷積累［33］。在2017 年的TRACERx 研究［34］揭示了ctDNA 在早期NSCLC 復發(fā)患者中的超前預判效能，并發(fā)現(xiàn)通過動態(tài)檢測ctDNA 負荷的變化可以反映輔助化療的療效。近期，由我國開展的大型MRD前瞻性研究成果被報告［35］，在261 例Ⅰ ～Ⅲ期術后縱向檢測一直保持MRD 陰性的NSCLC 患者中復發(fā)的比例僅有3.2%，其陰性預測值為96.8%，MRD 轉陽或復發(fā)的高峰在術后第18 個月。這項研究的發(fā)現(xiàn)進一步定義了早期NSCLC 患者通過根治性手術治療后的“治愈人群”及早期肺癌術后的隨訪時間。進一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，輔助治療前MRD 陽性的人群，接受輔助治療可以獲益，而輔助治療前MRD 陰性的人群則無法從輔助治療中獲益，再次提示通過MRD 的檢測能進一步篩選出早期肺癌術后需要輔助治療的人群。另一方面，利用ctDNA 來識別MRD，還可用于確定EGFR-TKIs 輔助治療的時長［36］，為患者提供更個性化的治療方案。

4.2 早期NSCLC 患者術后輔助治療方式的精準決策

ADJUVANT 研究［18］結果提示對Ⅱ～ⅢA 期EGFR敏感突變型NSCLC 患者根治性術后輔助吉非替尼靶向治療可以取得中位DFS 的獲益，但最終未能轉化成OS 獲益，回顧其生存曲線時發(fā)現(xiàn)，約40%輔助吉非替尼組的患者2 年內出現(xiàn)復發(fā)，另一部分患者在停藥后也不可避免地出現(xiàn)了生存曲線的下降。EGFR敏感突變型患者卻顯示出對TKIs 不一樣的敏感性，表明單獨選擇EGFR突變作為選擇輔助治療的生物標志物是不夠的，可能存在一些EGFR敏感突變外的伴隨突變影響了TKIs 輔助治療的療效。第二代測序［37］（next-generation sequencing，NGS）技術的發(fā)展加速了對大量基因組特征的分析和整合，增加了開發(fā)用于治療決策的多基因預測模型的關注。

MINERVA 評分模型［38］就是在這樣的背景下設計出來的。吳一龍團隊將ADJUVANT 研究中的171 名受試者的手術標本使用NGS 檢測技術進行了更全面的基因組分析，利用交互檢驗發(fā)現(xiàn)了預測輔助治療療效的5 個關鍵基因，RB1突變的患者接受輔助化療更加獲益（相互作用風險比iHR＞ 1）；NKX2-1/CDK4/MYC擴增、TP53第4 或第5 號外顯子錯義突變的患者接受輔助TKI 更獲益（iHR＜ 1）。MINERVA 評分模型可以整合這些生物標記物對患者預后的影響，對EGFR敏感突變的早中期肺癌患者術后輔助治療療效進行預測，更好地篩選出使用輔助靶向可能取得OS 獲益的人群。該模型的普適性在CTONG1103 研究［39］中得到了初步驗證，也計劃在更多的大型前瞻性研究中得到進一步驗證。

5 小 結

回顧早期NSCLC 術后輔助靶向治療的探索史，從BR19 研究的陰性結果，到SELECT 研究提示對EGFR突變患者輔助靶向治療可選，再到EVIDENCE 及ADAURA 研究證實對EGFR突變型早期NSCLC 患者術后可優(yōu)選輔助靶向治療，加上MINERVA 評分模型、MRD 檢測技術的應用可以對患者選擇輔助治療進一步優(yōu)化。早中期NSCLC 患者的術后管理不再局限于傳統(tǒng)化療，而更多通過精準的分子檢測來提示患者的腫瘤基線基因變異圖譜特征以及術后MRD 等信息，從而為患者輔助治療方案的選擇和制定提供更精準、更個性化的指導，乃至預測患者的復發(fā)轉移風險，這些無疑是早期NSCLC 治療的一大進步。

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