肺癌的早期篩查現(xiàn)狀及進(jìn)展*

王祥，廖鵬強(qiáng)，李強(qiáng)，莊翔，肖平，高心，謝少華

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 胸外科（王祥、李強(qiáng)、莊翔、肖平、高心、謝少華）；610044 成都，成都市第七人民醫(yī)院 消化內(nèi)科（廖鵬強(qiáng)）

肺癌是癌癥相關(guān)死亡的首要原因［1］。盡管吸煙人數(shù)逐漸減少、城市空氣質(zhì)量有所改善，但考慮到從暴露到癌癥發(fā)展的時(shí)間間隔為數(shù)年，在未來幾十年中，肺癌仍將是中國最大的癌癥負(fù)擔(dān)［2-3］。肺癌大致可分為小細(xì)胞肺癌（約占 15%）和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC；約占 85%）。NSCLC 的主要組織學(xué)亞型是腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌，據(jù)現(xiàn)有的報(bào)道，腺癌的發(fā)病率遠(yuǎn)高于另外兩者［4］。肺癌患者的總體5 年生存率僅為17%。相比之下，結(jié)腸癌的生存率為 65%，乳腺癌為89%，前列腺癌為 99%。如果肺癌能在早期被發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除可以為患者提供良好的預(yù)后，Ⅰ期肺癌的 5年生存率約為 70% ～ 90%［5］。然而，大多數(shù)患者（約75%）在確診時(shí)已是晚期（Ⅲ/Ⅳ 期）［6］，盡管近年來對(duì)中、晚期肺癌的腫瘤學(xué)治療取得了顯著進(jìn)展，但總體生存率仍然很差。2014 年，英國國家統(tǒng)計(jì)局報(bào)告稱，所有診斷為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性疾?。á羝冢┑幕颊?1 年生存率僅為15% ～ 19%［7］。所以，肺癌診療過程整體的端口前移，即對(duì)肺癌的早診早治，是降低肺癌死亡率，減輕其所帶來的社會(huì)負(fù)擔(dān)的最好方式。

目前肺癌的診斷方法主要分為四類：影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查、循環(huán)腫瘤標(biāo)志物檢查和呼出氣體檢查。它們都有自己獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，也存在不可忽視的短板。本綜述對(duì)常見肺癌篩查方法進(jìn)行評(píng)價(jià)，為醫(yī)務(wù)工作者在臨床實(shí)踐中結(jié)合患者具體情況選擇合適的篩查方法提供參考。

1 影像學(xué)檢查

1.1 胸部X 射線檢查（chest X-ray screening，CXR）

CXR 是最經(jīng)典的肺癌篩查手段， 因其價(jià)格便宜、操作簡(jiǎn)便被廣泛使用，但存在成像差、易漏診的缺點(diǎn)，可能導(dǎo)致患者病情延誤。20 世紀(jì) 70 年代的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將X 光透視用于檢測(cè)早期肺癌。其中在梅奧臨床試驗(yàn)中，受試者被隨機(jī)分為兩組，一組為強(qiáng)化篩查組，每 4 個(gè)月進(jìn)行一次X 光掃描，另一組為對(duì)照組，每年進(jìn)行一次標(biāo)準(zhǔn)的篩查，強(qiáng)化篩查組和對(duì)照組間的死亡率沒有差異［8］。相較于 CXR，CT胸部圖像的成像效果更好，不受層次干擾，對(duì)于診斷肺癌效果更佳。隨著CT 在國內(nèi)縣一級(jí)醫(yī)院的普及，CXR 目前基本不再用于肺癌的早期篩查，而僅用于圍手術(shù)期床旁復(fù)查。

1.2 低劑量螺旋CT（low-dose computed tomography， LDCT ）

CT 輻射劑量相較 CXR 高出約 100 倍［9］，會(huì)承受較大的輻射暴露的風(fēng)險(xiǎn)，損失了因肺癌早期診斷獲得的收益，因此不適用于篩查，這促使開發(fā)出了LDCT。LDCT 的放射劑量約為 1.5 mSv，僅有傳統(tǒng) CT 的 22%［10］。美國國立肺癌篩查試驗(yàn)的一項(xiàng)前瞻性研究中，將有肺癌風(fēng)險(xiǎn)的人群隨機(jī)分配到年度LCDT 篩查組和年度 CXR 篩查組，獲得了 LDCT 可降低20%肺癌死亡率、以及降低6.7%全因死亡率的顯著效果［11］。而國內(nèi)學(xué)者近期的研究則發(fā)現(xiàn)，在中國的重度吸煙者中，通過LDCT 篩查肺癌符合成本效益，不會(huì)導(dǎo)致資源浪費(fèi)，并且建議開始篩查的最佳年齡為50 歲［12］。但 LDCT 的缺點(diǎn)也同樣明顯，存在輻射暴露和假陽性率高的問題，在高檢出率的同時(shí)也會(huì)帶來過度診斷和錯(cuò)誤治療，以及給患者身心帶來巨大的壓力［13］。

隨著臨床上 LDCT 的廣泛使用，篩查出大量的肺小結(jié)節(jié)，對(duì)這些肺占位性病變的正確管理是臨床醫(yī)師面臨的巨大挑戰(zhàn)。當(dāng)下我們需要面對(duì)兩個(gè)事實(shí)：（1）初篩發(fā)現(xiàn)的絕大部分肺結(jié)節(jié)是良性的， 數(shù)據(jù)表明這部分占到 95%以上；（2）肺癌的總體 5 年生存率僅 19%，但Ⅰ 期肺癌的5 年生存率可達(dá) 90%。據(jù)此，醫(yī)療工作者希望對(duì)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行正確區(qū)分，并快速進(jìn)入治療階段，降低肺癌死亡率，同時(shí)盡可能降低對(duì)良性疾病患者的過度診斷和治療。

在患者方面，LDCT 的結(jié)果本身也可能會(huì)對(duì)患者造成一定的心理負(fù)擔(dān)。Kummer 等［14］開展了一項(xiàng)真實(shí)世界研究，納入787 例65 ～ 75 歲的既往吸煙或正在吸煙者，分析了他們?cè)陬A(yù)約LDCT 時(shí)、完成LDCT 第二日時(shí)和完成LDCT 后3 個(gè)月時(shí)這3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)的心理狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，這些受檢者在不同時(shí)間點(diǎn)都存在著一定程度上對(duì)肺癌的焦慮和抑郁情緒，并且女性、較年輕者、無業(yè)者、教育程度較低者和未婚/無伴者的焦慮抑郁情緒更為嚴(yán)重。而另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，受檢者自身對(duì)肺癌的焦慮抑郁情緒會(huì)直接影響到受檢者對(duì)LDCT 的依從性，故而即便LDCT 的篩查效果再好，也無法令肺癌的檢出率和死亡率得到有效降低［15］。

中國LDCT 肺癌篩查從最開始逐步引入，后來形成肺結(jié)節(jié)診治中國專家共識(shí)，到現(xiàn)在關(guān)注成本效益分析。目前的研究初步認(rèn)為在發(fā)達(dá)地區(qū)對(duì)高危人群實(shí)施LDCT 肺癌篩查經(jīng)濟(jì)有效，得到了廣泛推廣。通過合理選擇高危人群，精準(zhǔn)篩選陽性結(jié)節(jié)，提高LDCT 的依從性和參與率，能夠使大量肺癌患者提前診斷，早期手術(shù)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。LDCT 目前仍然是肺癌早期篩查最重要的方法。

1.3 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（positron emission tomography CT，PET-CT）

PET-CT 為 PET 與 CT 的結(jié)合，采用正電子核素作為示蹤劑，通過病灶部位對(duì)電子核素的攝取了解病灶的代謝狀態(tài)， 可以一次性了解包括病灶在內(nèi)的全身情況，能更好地判斷肺癌的分期及其是否轉(zhuǎn)移，以及在預(yù)測(cè)肺癌的療效評(píng)價(jià)、預(yù)后等方面的價(jià)值較高，但 PET-CT 主要用于研究≥8 mm 的實(shí)性結(jié)節(jié)，對(duì)小于 5 mm 的病灶或亞實(shí)性/非實(shí)性病灶的診斷不靈敏，并且其高昂的費(fèi)用和大劑量的輻射暴露均不適合用于肺癌的早期診斷。

1.4 彌散加權(quán)磁共振成像（diffusion weighted magnetic resonance imaging， DW-MRI）

DW-MRI 基本原理是通過水分子的彌散運(yùn)動(dòng)來反映組織的生物特性和微觀結(jié)構(gòu)。腫瘤組織增殖旺盛，細(xì)胞數(shù)量增多，排列致密，細(xì)胞外水分子運(yùn)動(dòng)受限；同時(shí)，腫瘤細(xì)胞內(nèi)胞核增大，細(xì)胞器增多，胞質(zhì)減少，使細(xì)胞內(nèi)水分子運(yùn)動(dòng)減慢。而不同分化程度肺癌之間的腫瘤細(xì)胞排列方式、 細(xì)胞密度、周圍間質(zhì)均存在差異，因此水分子的擴(kuò)散就可以把內(nèi)部特征顯示出來，病變信號(hào)強(qiáng)度的量化指標(biāo)用表觀彌散系數(shù)來表示。有研究表明，DW-MRI 對(duì)于6 ～7 mm 肺結(jié)節(jié)的篩查敏感性和特異性分別為95.2%和99.6%， 8 ～ 14 mm 肺結(jié)節(jié)的敏感性和特異性可達(dá)100%和99.6%，而且沒有PET-CT 的放射性［16］。DW-MRI 目前較成熟地應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、乳腺癌和前列腺癌等疾病的診斷，希望待更多數(shù)據(jù)出來后，DW-MRI 有機(jī)會(huì)作為肺癌篩查的替代檢查手段。

2 循環(huán)腫瘤標(biāo)志物檢查

常規(guī)腫瘤標(biāo)記物一般用于腫瘤的復(fù)查隨訪、預(yù)后及療效判斷，多種標(biāo)記物的聯(lián)合使用可以提高檢出率。但常規(guī)腫瘤標(biāo)記物多用于肝癌、腸癌等晚期腫瘤患者，很少作為早期肺癌的診斷依據(jù)。循環(huán)腫瘤標(biāo)志物用于肺癌診斷有較多進(jìn)展，如肺癌自身抗體（autoantibodies， AABS）、補(bǔ)體碎片、微小RNA（microRNA，miRNA）及循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）等。

2.1 AABS

AABS 是身體因?qū)Ξ惓Ｄ[瘤抗原的反應(yīng)而產(chǎn)生的，已探明存在于一些肺癌患者中，可以在影像學(xué)檢查陽性前 5 年發(fā)現(xiàn)癌前病變［17］。在一項(xiàng)臨床驗(yàn)證研究中，肺癌患者（n= 655 例）使用 6 種肺癌自身 抗 體（P53、NY-ESO-1、CAGE、GBU4-5、Annexin 1和SOX2）聯(lián)合檢測(cè)，特異性達(dá)91%，但敏感性僅為37%［18］。LDCT 聯(lián)合AABS 檢測(cè)，可減低LDCT 檢查的假陽性率（18.3% 降至6.0%），提高肺惡性結(jié)節(jié)的陽性檢出率，可考慮作為一種早期肺癌篩查方案［19］。

2.2 補(bǔ)體碎片

肺癌可通過經(jīng)典補(bǔ)體途徑激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)，該途徑的下游產(chǎn)物 C4d 的濃度在肺癌患者的體液中明顯增加［20］。Ajona 等［21］研究發(fā)現(xiàn)，在選定的肺結(jié)節(jié)（8 ～ 30 mm）患者中，C4d 血漿水平用于肺結(jié)節(jié)良惡性的判別擁有較高的特異性（89%），但敏感性較低（44%）。

2.3 miRNA

miRNA 是非編碼單鏈核糖核酸家族，具有調(diào)節(jié)基因表達(dá)的功能，在體液中穩(wěn)定表達(dá)。miRNA 通過與受體細(xì)胞、多種基質(zhì)細(xì)胞及細(xì)胞因子間的相互作用在肺腫瘤血管生成、肺部腫瘤的轉(zhuǎn)移、免疫失調(diào)及耐藥等方面發(fā)揮多效性生物調(diào)節(jié)作用。miRNA反映了腫瘤與宿主的相互作用，已成為腫瘤診斷和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物［22］。在NSCLC 早期，患者與健康對(duì)照組血清中的外泌體 miRNA 存在顯著差異［23］。在越來越多的研究中，miRNA 用于對(duì)肺癌的診斷、分期及預(yù)后進(jìn)行評(píng)估，但極少得到外部驗(yàn)證。

2.4 ctDNA

ctDNA 是攜帶有腫瘤特異性基因變異的源自腫瘤細(xì)胞的DNA，作為腫瘤晚期生物標(biāo)志物的價(jià)值已得到充分證實(shí)。由于其半衰期較短，因此理論上血漿ctDNA 檢測(cè)可以“實(shí)時(shí)”反映體內(nèi)腫瘤負(fù)荷。有學(xué)者研究報(bào)道，使用 ctDNA 探查肺癌整體敏感性，腫瘤體積越大，ctDNA 水平越高［24］。ctDNA 釋放量受腫瘤分期，腫瘤壞死程度，病理類型，血管、淋巴結(jié)浸潤(rùn)等因素影響。目前，ctDNA 較多應(yīng)用于新輔助治療療效評(píng)價(jià)，篩選術(shù)后輔助治療最佳獲益人群，指導(dǎo)輔助治療方案，更加靈敏地發(fā)現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，對(duì)患者進(jìn)行預(yù)后分層等。但對(duì)早期肺癌來說，低ctDNA 水平導(dǎo)致篩查效果不盡如人意。

盡管近些年在腫瘤循環(huán)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)上有較多關(guān)注，但目前發(fā)現(xiàn)的這些肺癌標(biāo)志物在靈敏度、特異性上普遍不能兼得，且大多數(shù)肺癌標(biāo)志物并未得到外部驗(yàn)證，在取樣時(shí)需要反復(fù)采血，給受試者帶來反復(fù)的傷害。而且由于成本及醫(yī)保政策原因，目前未得到廣泛應(yīng)用。

3 病理性診斷

病理性診斷是肺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，分為細(xì)胞學(xué)診斷和組織學(xué)活檢。

3.1 細(xì)胞學(xué)診斷

細(xì)胞學(xué)診斷主要為痰脫落細(xì)胞檢查，該方法特異性很高，一經(jīng)查見癌細(xì)胞即可診斷，但靈敏度較差，且以診斷中央型的鱗癌為主，不能在早期有效診斷常常位于周圍肺野的，更常見的腺癌。并且在一項(xiàng)研究中提示，用痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合CXR 的組死亡率與單用CXR 組相同，對(duì)肺癌的檢出率增加并不能轉(zhuǎn)化為肺癌死亡率的下降［25］。

3.2 組織學(xué)活檢

組織學(xué)活檢主要包括支氣管內(nèi)鏡和經(jīng)皮穿刺活檢，其中支氣管內(nèi)鏡的創(chuàng)傷相對(duì)較小。常規(guī)纖維支氣管鏡由于直徑較大，無法到達(dá)五六級(jí)以遠(yuǎn)的支氣管，故對(duì)周圍型肺癌的早期診斷幫助不大。同時(shí)，隨著支氣管超聲內(nèi)鏡技術(shù)的開發(fā)，開始通過使用針吸活檢的方式對(duì)肺癌的淋巴結(jié)分期，其嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生率約為 1%［26］。但是，這種方法檢出肺癌的敏感性受腫瘤的大小和位置影響很大，其波動(dòng)范圍從 34%到88%。電磁導(dǎo)航支氣管鏡 （electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）將高清支氣管鏡與電磁導(dǎo)航系統(tǒng)相結(jié)合，通過胸部CT 確定導(dǎo)航路徑，將支氣管鏡引導(dǎo)至肺外周的結(jié)節(jié)進(jìn)行定位、活檢或治療，突破了傳統(tǒng)支氣管鏡不能進(jìn)入遠(yuǎn)端支氣管的技術(shù)瓶頸，為獲取周圍性肺結(jié)節(jié)的病理診斷提供了可能。Jeong 等［27］對(duì)7例患者的18 個(gè)肺結(jié)節(jié)進(jìn)行了ENB 引導(dǎo)下的染料定位，成功率為94.4%（17/18），對(duì)比較棘手的多發(fā)肺結(jié)節(jié)也展現(xiàn)出了定位精準(zhǔn)的優(yōu)勢(shì)。隨著應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的增加，ENB 是一種很有潛力的肺癌早期診斷方法。

CT 引導(dǎo)經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)對(duì)病灶的定位準(zhǔn)確，且診斷準(zhǔn)確率也呈逐年提高的趨勢(shì)，但是因?yàn)檫@項(xiàng)技術(shù)為有創(chuàng)檢查，診斷為惡性后往往會(huì)采用手術(shù)治療，其可能誘發(fā)的并發(fā)癥使它應(yīng)用的必要性大打折扣。

4 呼出氣體檢測(cè)

近年來，呼出氣體檢測(cè)也被用來進(jìn)行肺癌篩查。利用肺癌患者與健康人群呼出氣體中成分的差異來診斷肺癌，也是目前肺癌早期篩查的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一。早在上世紀(jì)90 年代就有研究者發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，肺癌患者呼出氣體中的揮發(fā)性有機(jī)化合物（volatile organic compounds， VOCs）存在差異，尤其是烷烴類、醛酮類、芳香族類，故而或可作為肺癌的檢測(cè)手段［28］。有鑒于此，國內(nèi)外學(xué)者已采取了多種方法，嘗試通過呼出氣體中成分的差異來檢測(cè)肺癌。例如，有國外學(xué)者利用嚴(yán)格受訓(xùn)的嗅探犬檢測(cè)了85 例肺癌患者和28 例對(duì)照者的390 份呼出氣體，發(fā)現(xiàn)嗅探犬檢出肺癌患者呼出氣體的敏感性為0.95，特異性為0.98，陽性預(yù)測(cè)值為0.95，陰性預(yù)測(cè)值為0.98，曲線下面積為0.971，提示嚴(yán)格受訓(xùn)的嗅探犬或許能準(zhǔn)確地分辨肺癌患者［29］。由于嗅探犬本身的培訓(xùn)成本和難度較大，且嗅探犬本身可能會(huì)受到多種因素的影響，故這種方法是否適合大范圍開展仍值得進(jìn)一步探討。相比之下，通過質(zhì)譜、廣譜等方法分析呼出氣體的研究或許更值得關(guān)注。例如，國內(nèi)有學(xué)者通過電噴霧萃取電離質(zhì)譜技術(shù)分析了肺癌患者與健康個(gè)體和肺部感染者呼出氣體中的VOCs，發(fā)現(xiàn)肺癌患者呼出氣體中丁二烯、乳清酸、四氫生物蝶呤和N-苯乙酰谷氨酰胺與健康人群和肺部感染者存在顯著差異［30］。另有研究者使用光腔衰蕩光譜技術(shù)分析了98 例肺癌患者與105 例健康個(gè)體呼出氣中一氧化氮的含量，發(fā)現(xiàn)肺癌患者呼出氣中的一氧化氮含量顯著高于健康人群［（29.78±18.60）ppbvs（17.44±11.96）ppb］，也提示該技術(shù)在篩查肺癌患者方面具有一定應(yīng)用前景［31］。

然而，呼出氣體檢測(cè)也存在一些尚未解決的問題。如有研究者發(fā)現(xiàn)，特異性肺纖維化患者和肺囊性纖維化患者的呼出氣體中，存在著類似于肺癌患者的VOCs 改變，尚無法確定使用該方法能否將這些患者相鑒別［32-33］。另外，現(xiàn)有的呼出氣體收集和檢測(cè)方法尚不能完全排除外源性VOCs 的影響，有待進(jìn)一步研究。作為一種新興且前景廣闊的方法，呼出氣體檢測(cè)的優(yōu)勢(shì)在于無創(chuàng)、依從性高、成本較低。但仍有待研究者們?cè)诤舫鰵怏w并收集方法、檢測(cè)儀器、傳感器等方面做進(jìn)一步探討，并在更大規(guī)模的人群中加以驗(yàn)證。

5 總 結(jié)

影像學(xué)檢查、循環(huán)腫瘤標(biāo)志物、病理學(xué)診斷和呼出氣體檢測(cè)用于肺癌早期篩查都有自身的優(yōu)勢(shì)，也有一定的進(jìn)展，但仍有諸多不可忽視的短板。主要問題在于這些方法因自身局限性不能有效實(shí)現(xiàn)肺癌的早診早治，均普遍存在如輻射暴露、侵入性損傷、價(jià)格昂貴、假陽性率高及過度診斷等。在上述方法的基礎(chǔ)上，筆者希望臨床上能盡早開發(fā)出無創(chuàng)傷，可反復(fù)進(jìn)行，且成本低廉以及快速靈敏，特異性高的肺癌早篩手段。

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