早期血尿酸水平對不同性別首次急性缺血性卒中患者2年預后的影響因素研究

姚卉卉，舒琳，姚林利，李莎，楊曉童，李云春

卒中目前是世界范圍內引起人類致殘、致死率高和認知障礙的主要原因之一。2020年發(fā)布的《中國腦卒中報告》［1］顯示，急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占卒中的81.9%。AIS的疾病狀態(tài)和功能結局對未來患者的生活質量有重大影響。人體內80%的血尿酸（serum uric acid，SUA）是嘌呤代謝的最終產物，20%的SUA來源于肉類、海鮮、內臟等外源性食物，其是血液中重要的內源性抗氧化劑，濃度幾乎是其他抗氧化劑的10倍［2］。也有研究指出，SUA能促進氧化應激產生活性氧（reactive oxygen species，ROS），進而引發(fā)內皮功能障礙，增強動脈粥樣硬化過程［3］。近年來的流行病學研究表明，SUA水平與AIS患者的結局有關，但SUA對AIS患者是否具有正面影響仍然存在爭議［4-8］，以及是否具有性別特異性也尚不清楚［9-10］。因此，本研究旨在通過探索早期SUA水平對AIS患者預后的影響，進一步為臨床研究SUA與AIS的關系提供科學依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用回顧性隊列研究方法，選取2018-01-01至2019-12-31在香港大學深圳醫(yī)院神經內科住院的首次發(fā)生AIS的513例患者為研究對象，其中男364例，女149例。納入標準：（1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［11］中關于AIS的診斷標準，通過顱腦CT或MRI診斷；（2）≥18周歲；（3）臨床資料完整。排除標準：（1）有卒中史者；（2）擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）為陰性的AIS者；（3）發(fā)病時間＞3 d者；（4）心臟、肝、腎等嚴重器官功能障礙者；（5）阿爾茨海默病、嚴重精神疾病者；（6）過去3個月內進行三、四級手術者。本研究獲得香港大學深圳醫(yī)院倫理審批（hkuszh2021223），患者及家屬均知情同意。

1.2 臨床資料收集 在患者住院期間收集以下信息：人口統(tǒng)計信息（例如性別、年齡）、吸煙、飲酒、AIS的TOAST分型［12］〔大動脈粥樣硬化型（large artery atherosclerosis，LAA）、小動脈閉塞型（small vessel occlusion，SVO）、心源性栓塞型（cardioembolic，CE）、原因不明型（stroke of undetermined etiology，SUE）或其他明確病因型（stroke of other determined etiology，SOE）〕、梗死部位（前循環(huán)梗死、后循環(huán)梗死、多發(fā)腦梗死）、疾病史（糖尿病史、高血壓史、高尿酸血癥史、慢性腎功能不全史）、醫(yī)療保險類型（自費、醫(yī)保）、入院時國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分［13］、身高、體質量、體質指數(shù)（body mass index，BMI）、舒張壓（DBP）及生化指標如尿素（UREA）、肌酐（creatinine，CREA）、SUA、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（tri-glycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、用藥史（如降壓藥、降糖藥、降脂藥、降尿酸藥和抗凝劑）等。收集患者出院情況，包括住院天數(shù)、住院花費、出院時NIHSS評分、出院時基本日常生活活動能力（Basic Activities of Daily Living，BADL）評分［14］。其中吸煙指連續(xù)或累積吸煙6個月或以上者［15］；飲酒指過去30 d中，至少飲過一杯酒［16］，根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）定義，一杯酒指半瓶啤酒、2.5兩葡萄酒或果酒、0.8兩白酒，1兩等于50 g。

1.3 分組 由于SUA參考范圍具有差異性，本研究將研究對象根據(jù)基線SUA的四分位數(shù)分為4組，分別為Q1組（SUA：男性132.0～304.0 mmol/L，女性 135.0～267.2 mmol/L；n=129）、Q2組（SUA： 男性 304.7～357.0 mmol/L，女 性 269.8～310.0 mmol/L；n=129）、Q3組（SUA：男性357.1～421.0 mmol/L，女性310.2～363.2 mmol/L；n=128） 和 Q4組（SUA：男性422.0～734.0 mmol/L，女 性 365.4～574.8 mmol/L；n=127）。

1.4 隨訪情況 在AIS后2年內，研究人員通過電話隨訪和再入院醫(yī)療記錄收集研究中所有患者的預后信息。隨訪截至2021-12-31。主要觀察的結局指標是AIS患者出院后2年內出現(xiàn)全因死亡和卒中復發(fā)情況。卒中復發(fā)包括缺血性卒中和出血性卒中。由于本研究中的死亡人數(shù)只有8例，故本研究將復發(fā)和全因死亡的患者合并為不良結局指標。

1.5 質量控制 患者的疾病診斷和治療措施是由取得臨床職業(yè)醫(yī)師資格證書的醫(yī)師根據(jù)患者身體狀況制定。人口統(tǒng)計信息、吸煙、飲酒、疾病史、用藥史、醫(yī)療保險類型和NIHSS評分等在患者入院時由接受過專業(yè)培訓并獲得相應護士資格證書的護士收集和錄入。收集血液相關的生化指標時，要求所有患者至少禁食8 h，檢測在早上7：00進行。所有血液樣本在收集后立即送到本院檢驗科進行檢測。數(shù)據(jù)錄入采用雙錄入方式，確保錄入資料的準確性。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料用（±s）描述，多組間比較采用方差分析；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；非正態(tài)的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗；使用單因素、多因素Logistic回歸分析評估不同SUA水平與AIS患者2年內不良結局的相關性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 四組患者臨床資料比較 四組患者吸煙所占比例、TOAST分型、高尿酸血癥所占比例、慢性腎功能不全史所占比例、體質量、BMI、UREA、CREA、SUA、AST、LDL-C、HDL-C比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。四組性別、年齡、飲酒所占比例、腦梗死部位、糖尿病史所占比例、高血壓史所占比例、醫(yī)保所占比例、入院時NIHSS評分、身高、SBP、FBG、HbA1c、TC、TG比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 四組AIS患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data in quartile groups of baseline serum uric acid

2.2 四組患者出院情況的比較 四組患者住院天數(shù)、住院花費、出院時NIHSS評分、出院時BADL評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 四組患者出院情況比較（±s）Table 2 Comparison of discharge status of patients in quartile groups of baseline serum uric acid

表2 四組患者出院情況比較（±s）Table 2 Comparison of discharge status of patients in quartile groups of baseline serum uric acid

注：a為F值；BADL=基本日常生活活動能力

組別 例數(shù) 住院天數(shù)〔M（P25，P75），d〕住院花費〔M（P25，P75），萬元〕出院時NIHSS評分〔M（P25，P75），分〕出院時BADL評分（x-±s，分）Q1組 129 8（6，13） 1.08（0.76，2.26） 2（0，3） 89.3±20.6 Q2組 129 8（6，11） 1.02（0.64，1.72） 1（0，3） 89.6±19.6 Q3組 128 7（6，11） 0.82（0.68，1.64） 1（0，2） 90.7±20.0 Q4組 127 7（6，10） 0.93（0.70，1.46） 2（0，2） 91.7±15.9 H（F）值 4.982 6.489 5.570 0.439a P值 0.173 0.090 0.134 0.725

2.3 不同性別AIS患者2年內出現(xiàn)不良結局影響因素的多因素Logistic回歸分析 本研究共有57例患者出現(xiàn)不良結局。其中有8例患者發(fā)生死亡，36例患者出現(xiàn)AIS，13例患者出現(xiàn)腦缺血發(fā)作。以不同性別AIS患者2年內是否發(fā)生不良結局為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計學意義的因素及可能對臨床有意義的因素為自變量（其中年齡、入院時NIHSS評分、出院時NIHSS評分、SBP、身高、體質量、BMI、CREA、CRP、SUA、FBG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C為實測值，其余變量賦值見表3）進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，高齡、糖尿病史、慢性腎功能不全史、FBG及TG水平高是男性AIS患者2年內出現(xiàn)不良結局的危險因素（P＜0.05），高齡、糖尿病史是女性AIS患者2年內出現(xiàn)不良結局的危險因素（P＜0.05），見表4。

表3 不同性別AIS患者2年內不良結局影響因素的Logistic回歸分析相關變量賦值表Table 3 Assignment for variables associated with two-year adverse outcomes in male and female patients with first acute ischemic stroke analyzed using Logistic regression

表4 不同性別AIS患者2年內出現(xiàn)不良結局影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 4 Univariate Logistic regression analysis of factors predicting the likelihood of two-year adverse outcomes in male and female patients with first acute ischemic stroke

以不同性別AIS患者2年內是否發(fā)生不良結局為因變量（賦值同上），以SUA四分位數(shù)分組（賦值：Q1組=1，Q2組 =2，Q3組 =3，Q4組 =4）為自變量進行多因素Logistic回歸分析，模型1不調整任何變量，結果顯示，與Q1組相比，男性Q4組出現(xiàn)不良結局的風險降低〔OR=0.279，95%CI（0.087，0.892），P＜0.05〕。男性患者模型2調整年齡、TOAST分型、入院時NIHSS評分、出院時NIHSS評分、糖尿病史、高血壓史、高尿酸血癥史、慢性腎功能不全史、醫(yī)療保險類型、SBP、身高、體質量、BMI、吸煙、飲酒、降壓藥用藥史、降尿酸藥用藥史、抗凝劑用藥史、CREA、CRP、TC、TG、LDL-C、HbA1c（賦值同上），多因素Logistic回歸分析結果顯示，與Q1組相比，男性Q4組2年內出現(xiàn)不良結局的風險低于Q1組〔OR=0.187，95%CI（0.035，0.990），P＜0.05〕。女性患者模型 3調整年齡、TOAST分型、入院時NIHSS評分、出院時NIHSS評分、糖尿病史、高血壓史、高尿酸血癥史、慢性腎功能不全史、醫(yī)保類型、SBP、身高、體質量、BMI、降壓藥用藥史、降尿酸藥用藥史、抗凝劑用藥史、CREA、CRP、HbA1c、TC、TG、LDL-C（賦值同上），多因素Logistic回歸分析結果顯示，與Q1組相比，女性Q2、Q3、Q4組患者出現(xiàn)不良結局的風險無變化（P＞0.05），見表5。

表5 不同性別AIS患者2年內出現(xiàn)不良結局影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors for two-year adverse outcomes in male and female patients with first acute ischemic stroke

3 討論

通常尿酸以尿酸鹽的形式循環(huán)，通過尿液排出體外。若腎臟功能受損，尿酸鹽無法順利排出體外而形成高尿酸血癥。尿酸矛盾地表現(xiàn)出抗氧化和促氧化特性。一方面，其作為一種有效的抗氧化劑及單線態(tài)氧自由基清除劑，能提供約60%的血液自由基清除能力。另一方面，其也能夠通過氧化應激引起內皮功能障礙，導致炎癥和ROS的釋放，從而引起卒中等心血管疾病［17］。

目前關于SUA水平與卒中發(fā)生關系及其結局的研究仍然存在爭論。ZHANG等［7］發(fā)現(xiàn)SUA水平與缺血性卒中預后無明顯相關性。而部分學者認為卒中時高SUA水平的患者具有良好的臨床結局。WANG等［4］認為SUA水平對AIS后的神經系統(tǒng)具有保護作用，SUN等［8］發(fā)現(xiàn)在接受溶栓治療的缺血性卒中患者中，較高的SUA水平與更好的出院恢復和3個月預后相關。已經有研究證實，接受重組組織型纖溶酶激活劑（rt-PA）治療的卒中患者給予SUA治療是安全的，可降低氧化應激標志物水平并防止SUA過早下降［18-19］。2021年發(fā)表的一項Meta分析表明在嚙齒動物實驗中SUA通過減少梗死面積、改善血-腦脊液屏障完整性和改善神經功能狀況來改善缺血性卒中的預后［20］。相反地，TU等［5］認為無癥狀性高尿酸血癥患者在3年內卒中的風險增加了兩倍，是卒中的一個有效預測因子。2017年的一項薈萃分析顯示出SUA水平升高與卒中風險之間存在劑量反應關系，SUA 水平每增加1 mg/dl，卒中風險就會增加約10%［9］。2019年一項包括33 580例卒中患者和1 100 888例參與者的綜述也未發(fā)現(xiàn)足夠的證據(jù)支持關于SUA在缺血性卒中條件下具有神經保護作用的假設［21］，因此作者認為SUA水平升高會增加卒中發(fā)病率。2020年一項病例對照研究不僅證實了高尿酸血癥是缺血性卒中的獨立危險因素，并且發(fā)現(xiàn)高血壓嚴重程度可能介導了高尿酸血癥對卒中的影響，指出高尿酸血癥和高血壓嚴重程度以及治療抵抗的共同作用導致缺血性卒中的風險增加［22］。

本研究將AIS患者接受治療出院后再次出現(xiàn)AIS、短暫性腦缺血發(fā)作或腦出血的結局定義為復發(fā)。由于本研究中出現(xiàn)死亡人數(shù)較少（僅8例），為減少偏倚，故將患者復發(fā)和全因死亡合并為不良結局指標。通過Logistic回歸分析，在調整多因素后結果可見，相較于Q1組，Q4組男性患者2年內出現(xiàn)AIS復發(fā)及全因死亡的可能性更小〔OR=0.021，95%CI（0.001，0.762），P＜0.05〕，然而在女性患者中未觀察到這種差異。這表明相對于較低水平的SUA，僅男性AIS患者中較高水平的SUA與2年內復發(fā)及全因死亡率較低有關，而與中間水平SUA的AIS患者的不良結局無關。近期的一篇研究也表明，具有較高SUA水平的AIS男性患者常與較低的大動脈閉塞型卒中風險相關，但與女性無關［9］。一項病例對照研究認為SUA水平升高會顯著增加女性患缺血性卒中的風險，而與男性患者無關［10］，本研究結果與之不同。因此，仍然需要更深入的動物實驗研究及更大樣本量的人群研究觀察并探討不同SUA水平與AIS患者不良結局在性別中差異的相關機制。

本研究仍然存在以下不足，首先，樣本量較小且數(shù)據(jù)來源于單中心，在結論推廣時存在一定局限性。未來需開展多中心、大樣本的前瞻性隊列研究，以論證本研究所得結果。其次，本研究僅觀察到相對于較低水平的SUA，高水平SUA對AIS患者2年內復發(fā)及全因死亡結局的保護作用。再次，本研究沒有連續(xù)動態(tài)監(jiān)測患者出院后SUA水平的變化趨勢，不能了解出院后SUA水平對AIS患者復發(fā)和全因死亡的影響。希望本研究能為未來的研究帶來一些啟示，為積極預防AIS患者的不良結局提供參考依據(jù)。

綜上所述，相較于較低水平的SUA，較高水平的SUA與男性AIS患者2年內復發(fā)及全因死亡率較低有關。這可能在一定程度上反映了高SUA水平在體內的抗氧化特性，但這并不意味著高SUA能降低AIS患者的復發(fā)及全因死亡率。

作者貢獻：姚卉卉、舒琳制定文章總體研究目標；姚卉卉進行文章的構思和研究設計，統(tǒng)計學處理，結果分析與解釋，撰寫論文；姚林利負責理論解釋、質量控制及論文修改；姚卉卉、李莎、楊曉童進行數(shù)據(jù)收集；李莎、楊曉童、李云春完成數(shù)據(jù)整理及錄入；舒琳監(jiān)督研究的實施，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。