兒童遺傳性胰腺炎及其家系分析一例報道并文獻復習

何小莉，梁淑恒，李妙遐，孔晉亮，單慶文*

遺傳性胰腺炎（hereditary pancreatitis，HP）是一種外顯率達80%的罕見常染色體遺傳病，好發于兒童、青少年，性別分布均等，排除已知的誘發因素（如膽結石、酒精、感染、藥物等），以急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）和復發性急性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis，RAP）為特點，年輕時即可進展為慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP），甚至并發3c型糖尿病（type 3c diabetes mellitus，T3cDM）和胰腺癌［1-3］。國外研究結果顯示，HP發病率為0.30/10萬～0.57/10萬［4-5］。在國內，關于HP的研究十分少見，大部分為個案報道及綜述［6-7］，這可能是由于HP的發病率因地區而異或臨床對該病認識不足。在線人類孟德爾遺傳（OMIM）數據庫數據表明，編碼陽離子胰蛋白酶原的絲氨酸蛋白酶1（serine protease 1，PRSS1）基因雜合突變可發生HP（OMIM：167800）［8］，該基因是HP最常見的發病基因，p.Val39Ala（V39A）是其罕見的突變位點［9］。在PubMed、萬方數據知識服務平臺進行文獻檢索，發現截至2022年3月，V39A突變在我國尚未見相關病例報道。現報告國內1例V39A突變相關HP家系，并分析其臨床特點、并發癥等，為臨床醫師及早診治該病提供參考。

1 病例簡介

患兒，男，6歲9個月，因“腹痛半天”于2021-01-14于廣西醫科大學第一附屬醫院進行治療。患兒入院前半天在無明顯誘因下出現腹部陣發性隱痛，以左上腹為主，伴食欲減退，無惡心、嘔吐、腹瀉，無發熱，腹痛漸加重，在當地醫院急查上腹部CT平掃+三維重建示：胰腺體積增大，形態不規則，邊緣毛躁，體尾部顯示欠清，胰管擴張，胰周見片狀低密度影，周圍脂肪間隙模糊，考慮胰腺炎，未予處置。為進一步診療而至廣西醫科大學第一附屬醫院就診。患兒近1年半有3次AP發作，均予禁食、靜脈補液、奧曲肽等治療后緩解。入院查體：生命體征正常，體質量23 kg，身高125 cm，發育正常，營養良好。意識清晰，皮膚無黃染、皮疹。心肺查體無異常。腹軟，左上腹壓痛，無反跳痛，無包塊，肝脾肋下未觸及，Murphy征陰性，腸鳴音正常。四肢及神經系統查體無特殊。實驗室檢查結果，白細胞計數：11.39×109/L，中性粒細胞百分比：0.838；白介素6：688.7 ng/L；血淀粉酶：14 U/L；血脂肪酶：17.8 U/L；尿淀粉酶：2 939 U/L；空腹血糖：3.17 mmol/L；C反應蛋白、降鈣素原、電解質、糖化血紅蛋白、凝血四項等無異常。腹部MRI+胰膽管造影提示：主胰管擴張，邊緣尚光整，胰尾部稍腫脹，邊緣模糊；考慮CP急性發作（圖1～2）。因患兒胰腺炎反復發作，病因未明，經家長知情同意，行全外顯子組高通量測序，結果示，患兒7號染色體PRSS1基因的2號外顯子存在雜合變異：c.116T＞C（胸腺嘧啶＞胞嘧啶）/p.Val39Ala（纈氨酸＞丙氨酸，即V39A）。根據美國醫學遺傳學與基因組學學會（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）遺傳變異分類標準，c.116T＞C/p.Val39Ala變異可歸類為“可能致病性變異”。經Sanger測序家系驗證，患兒及其母親均攜帶c.116T＞C/p.Val39Ala雜合變異，患兒父親未檢測到該變異（圖3）。患兒家族譜系分析顯示患兒c.116T＞C/p.Val39Ala突變來源于母親，符合常染色體顯性遺傳（圖4）。結合患兒母親也有CP病史，患兒最終被確診為HP。予暫禁食、腸內營養、醋酸奧曲肽抑制胰腺分泌、西咪替丁抑酸等治療8 d后，尿淀粉酶恢復正常，腹痛緩解出院。出院后隨訪8個月，患兒時有腹痛復發，予抑制胰酶分泌等內科治療可好轉。

圖1 2021年1月患兒胰膽管造影結果Figure 1 Cholangiopancreatography results of the child performed on January 21，2021

圖2 2021年1月患兒腹部MRI結果Figure 2 Abdominal MRI results of the child performed on January 21，2021

圖3 HP患兒及其父母基因測序結果Figure 3 Gene sequencing results of the child with hereditary pancreatitis and his parents

圖4 HP患兒家族譜系圖Figure 4 Pedigree chart of the child with hereditary pancreatitis

2 家系調查

患兒父母非近親婚配，患兒母親自幼反復腹痛，多次至外院及廣西醫科大學第一附屬醫院住院治療，20歲前被診斷為CP；21歲其在外院行胰腺假性囊腫引流術，術后至廣西醫科大學第一附屬醫院復查腹部CT示：胰腺增大，頭部及體部見多個大小不等的囊狀低密度區，最大為7.0 cm×6.5 cm×3.0 cm，邊界基本清楚，增強無強化，包膜輕度強化，胰管不規則擴張，可見鈣化，胰實質不規則強化（圖5）；22歲其因“反復胸悶、氣喘2個月”至外院就診，查空腹血糖未見異常，但2次查餐后2 h血糖均＞11.1 mmol/L，診斷為：（1）胸腔積液，（2）CP。因胸腔積液性質不明至廣西醫科大學第一附屬醫院進一步診療，查2次空腹血糖均正常，行腹部超聲提示：肝左葉下方、胰腺區域不規則無回聲區（6.6 cm×3.3 cm，囊腫？）、右側胸腔積液、肝膽回聲未見異常；胸部CT提示：右側胸腔大量積液并右肺膨脹不全（圖6），排除結核性胸膜炎等疾病，診斷為：（1）胰源性胸腔積液，（2）CP，經胸腔穿刺引流、護胃等治療后好轉。出院前查腹部CT提示：胰腺體尾部萎縮變小，頭部相對稍增大，胰管明顯擴張，其內可見鈣化影（圖7）；22～32歲有間斷腹痛發作，尚可忍受，內科治療好轉，期間監測血糖無明顯異常；33歲（在隨訪患兒期間）出現了血糖升高，外院診斷為糖尿病，控制飲食后血糖較前下降，但近期血糖出現明顯波動，飲食控制效果欠佳。患兒父親體健。患兒外婆有血糖升高病史，外院曾診斷為糖尿病，無腹痛病史，在患兒母親年幼時即去世，死因不詳。患兒外公否認腹痛及血糖升高病史，否認家族中其他成員遺傳性疾病病史。

圖5 2010年3月患兒母親腹部CT結果Figure 5 Abdominal CT results of the child's mother performed in March，2010

圖6 2010年7月患兒母親胸部CT結果Figure 6 Chest CT results of the child's mother performed in July，2010

圖7 2010年11月患兒母親腹部CT結果Figure 7 Abdominal CT results of the child's mother performed in November，2010

3 討論

HP臨床表現多種多樣、無特異性，包括腹痛（主要為左、中上腹部疼痛）、惡心嘔吐、食欲減退、餐后上腹飽脹、脂肪瀉或腹瀉、營養吸收障礙、體質量下降、脂溶性維生素（維生素A、D、E、K）缺乏、內外分泌功能受損、腹腔積液、脾大、膽管和十二指腸梗阻、阻塞性黃疸、假性囊腫、胰腺癌等，發作時血尿淀粉酶、脂肪酶等升高，這與其他原因引起的胰腺炎相似，但HP發病年齡常較小，患者多有家族史，而且HP常有胰腺萎縮、胰管內鈣化和主胰管擴張等3種影像學表現，但并非所有患者有這3種表現，部分患者胰腺影像學檢查結果是正常的，且這些影像學表現在不同突變基因導致的HP患者中的發生頻率和嚴重程度也不同。此外，慢性酒精性胰腺炎亦可出現上述3種影像學表現，臨床上需注意結合病史加以鑒別［10］。本例胰腺炎患兒影像學提示主胰管擴張，其母親除主胰管明顯擴張外，尚存在胰管鈣化及胰腺萎縮，患兒屬學齡期兒童且無飲酒史，故應注意存在HP的可能。在臨床中，當患者滿足以下1個或多個標準時需考慮HP，并行基因檢測［11］：（1）有特發性CP、RAP家族史或兒童時期不明原因胰腺炎；（2）有與HP相關的已知突變的親屬；（3）25歲以下且患特發性CP；（4）原因不明的RAP。而本文患兒根據病史、家族史、基因測序結果及HP的定義，即CP患者家族內，在兩代或兩代以上的親屬中，存在至少2個一級親屬或至少3個二級親屬罹患CP或RAP［12］，最終確診為HP。

目前發現HP相關基因主要有PRSS1、囊性纖維化跨膜傳導調節因子（cystic fibrosis transmembrane regulator，CFTR）、絲氨酸蛋白酶抑制因子Kazal 1型（serine protease inhibitor Kazal 1type，SPINK1）、糜蛋白酶C（chymotrypsin C，CTRC），其中以 PRSS1基因最常見，該基因以R122H（占65%）、N29I（占25%）突變位點多見，其他突變位點如V39A、L104P、D22G、N29T、K23R、D19A、C139S 等 罕 見［9，12-16］。歐洲人群由PRSS1基因突變導致的HP最普遍，攜帶R122H和N29I突變者分別占52%、21%［12］。而中國人群PRSS1突變頻率較低，臺灣地區特發性CP PRSS1基因突變頻率僅為4.6%（6/129）［17］。本文患兒的PRSS1基因突變位點為V39A，國內至今（2022年3月）尚未見報道，國外僅有一篇文獻報道顯示在1個意大利家系三代人中共有7名無誘發因素的成年CP患者攜帶V39A（c.116T＞C）突變，符合HP診斷標準，先證者是1名57歲CP并發胰腺癌的男性患者［9，12］。

目前認為胰蛋白酶原突變體（即PRSS1基因突變體，如V39A）在胰腺內自激活（即胰蛋白酶激活胰蛋白酶原的過程）增加是HP的主要原因。CTRC可通過將胰蛋白酶原激活肽加工成更易被胰蛋白酶切割的形式，刺激陽離子胰蛋白酶原的自激活，而突變體V39A（突變型陽離子胰蛋白酶原）可減少或減慢陽離子胰蛋白酶原降解，造成胰蛋白酶原自激活增加，引起胰腺自身消化、腺泡細胞損傷相關的炎性反應而導致胰腺炎發生。研究證實，在CTRC存在的情況下，與野生型陽離子胰蛋白酶原相比，V39A對胰蛋白酶原的自激活明顯增加，且胰蛋白酶活性水平升高，而無CTRC時，V39A對胰蛋白酶原的自激活無顯著影響，提示V39A發揮功能需要依賴CTRC的調節［18-20］。

目前針對HP治療尚無特定的藥物，治療上與其他原因引起的胰腺炎相似，通過避免誘因、控制疼痛、藥物治療內外分泌功能不足、內鏡或外科手術治療并發癥（如膽管和十二指腸梗阻、假性囊腫、胰源性腹腔積液等）、監測胰腺癌等方式來進行，但應注重個體化、多學科治療。同時，避免導致胰腺炎惡化的環境因素，如吸煙、飲酒、使用與藥物性胰腺炎相關的藥物（如血管緊張素轉化酶抑制劑、羥甲基戊二酸輔酶A還原酶抑制劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等）［2，21-22］。有學者通過統計1998—2012年的相關數據，提出大多數兒童和青少年HP患兒可通過內鏡獲得初步治療，但發現手術治療后疼痛持續緩解時間（9.1年）較前者（3.4年）可能更長［23］。本例患兒目前通過藥物即可控制病情，尚不需內鏡、手術等干預，但應避免加重誘因，定期監測，以防病情加重出現嚴重并發癥。

HP可出現胰腺外分泌功能異常，高達80%患者可繼發T3cDM［24］。T3cDM是一種繼發于胰腺疾病或胰腺外分泌功能障礙的糖尿病，也叫胰源性糖尿病或胰腺外分泌型糖尿病［24-25］。該并發癥發病年齡較早，血糖水平波動較大，常需胰島素治療［26］。然而由于臨床上對T3cDM的認識不夠充分，常被誤診為2型糖尿病（type 2 diabetes melitus，T2DM）。有研究顯示，559例繼發于胰腺疾病的新發糖尿病成年患者中，僅2.7%被診斷為T3cDM，而高達87.8%被誤診為T2DM［27］。T3cDM患者重度低血糖和低血糖昏迷的發生率明顯高于T2DM［28］，前者中有79%出現過一過性低血糖，41%出現過重度低血糖，且低血糖較難糾正，生活質量顯著下降，平均生存時間明顯縮短，死亡率較高［27］。一項對2 000多例CP患者的隨訪發現，在確診為CP 10年后，有28%的患者出現T3cDM，且隨病程的延長，T3cDM發生率明顯升高（50年后高達90%）［29］。已有研究表明，PRSS1基因外顯子異常可顯著增加T3cDM的發生風險［30］。本文患兒母親20歲前即診斷為CP，22歲時曾出現2次餐后2 h血糖＞11.1 mmol/L，當時未被診斷為糖尿病，后近10年血糖無明顯異常，但33歲出現血糖異常后被確診為“糖尿病”，結合其病史、基因檢測結果，可診斷為T3cDM。此外，患兒外婆有糖尿病病史，但無腹痛表現，既往研究提示我國CP患者中約10%的患者無腹痛癥狀，部分表現為亞臨床過程［31］。既往研究表明，胰腺外分泌功能損傷在普通人群中的發生率較高，提示普通人群中CP（亞臨床）發病率被低估，同樣T3cDM的診斷可能也被低估了［32］。患兒外婆罹患糖尿病，不除外其為HP合并T3cDM患者，但因其逝世較早，未能進行基因測序確診。但綜合上述分析，患兒母親的V39A突變來自患兒外婆可能性大（患兒外公并無胰腺炎及糖尿病病史），且患兒及其母親均明確攜帶該突變，符合常染色體顯性遺傳規律。

HP可并發胰腺癌，一項關于胰腺癌的大數據研究結果顯示，CP和糖尿病均是胰腺癌高危因素，而二者并存可致胰腺癌風險增加33.52倍［33］。CP引起的T3cDM可能是癌前狀態，27%～88%的患者確診胰腺癌前2～3年會出現新發糖尿病［32，34-35］。研究表明，PRSS1過度表達和基因突變對胰腺癌發生有重要影響［36］。本例患兒母親系PRSS1基因突變，20歲前確診CP，33歲時出現了新發糖尿病，其患胰腺癌的危險性增加，應定期體檢行胰腺癌篩查。

綜上，HP屬罕見常染色體遺傳病，國內尚未見相關文獻報道V39A突變引起的HP家系。T3cDM是HP的并發癥，但臨床上對T3cDM認識不足，常被誤診為T2DM，且T3cDM容易發生難以糾正的低血糖甚至低血糖昏迷，死亡率較高，希望引起臨床醫師對HP并發T3cDM的重視。此外，HP可造成營養吸收不良導致兒童生長發育障礙，且可因反復腹痛而增加兒童就診及住院次數，久之將影響兒童身心健康，故臨床上對AP反復發作或CP患兒，應警惕HP的可能，若有條件應及早進行基因測序，以期早確診、干預，減少并發癥發生和提高患兒生活質量。

作者貢獻：何小莉收集資料、撰寫文章；梁淑恒、李妙遐提供部分資料；孔晉亮負責提供技術支持；單慶文進行寫作指導，對文章內容進行審閱與修訂。

本文無利益沖突。