臨床無肌病性皮肌炎預后相關特征研究進展

李毓芬 姜祎群

中國醫學科學院北京協和醫學院皮膚病醫院病理科，南京，210042

無肌病性皮肌炎(amyopathic dermatomyositis，ADM)是一種有皮肌炎(dermatomyositis，DM)的典型皮損表現，而不伴近端肌無力及臨床肌炎的證據(如血清肌酶、肌電圖、肌肉活檢等)，并持續6個月或以上的特殊類型皮肌炎。若肌肉輕度受累，僅表現為亞臨床肌炎，則稱為微肌病性皮肌炎(hypomyopathic dermatomyositis，HDM)。臨床中，常將無肌病性皮肌炎與微肌病性皮肌炎合稱臨床無肌病性皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis，CADM)。既往研究顯示，CADM的發病率約為2.08/106人，占所有DM病例的10%～20%，發病年齡有5～15歲及45～60歲兩個高峰[1]，男女發病比例大約1∶3，僅有皮膚表現的CADM患者經長期隨訪后轉化成典型DM的患者相對較少[2]。盡管CADM的發病機制仍不清楚，但一些因素已被證明與之有關：如MHC多態性、表觀遺傳修飾[3]、Ⅰ型干擾素信號通路[4]、肌炎特異性自身抗體、環境因素[5]及某些食物藥物等[6]。CADM皮損表現多樣，且缺乏肌炎表現，常與皮膚型紅斑狼瘡、玫瑰痤瘡、光敏性皮炎等難以鑒別。在2017年EULAR/ACR制定的特發性炎癥性肌病(idiopathic inflammatory myopathies, IIM)標準[7]中，皮疹變量包括Gottron丘疹、Gottron征、眶周紫紅斑，雖診斷敏感性較以前標準提高，但仍有近25%的CADM患者可能漏診，建議加入皮膚活檢等作為診斷條件。本文就CADM臨床及預后相關特征作一綜述，希望提高臨床醫生對該病的認識，降低漏診、誤診率。

1 CADM皮損特征與預后

抗黑素瘤分化相關基因(anti-melanoma differ-entiation-associatedgene 5, MDA5)抗體陽性CADM患者皮損具有一定特征性：如皮膚潰瘍、伴或不伴疼痛的手掌丘疹(反Gottron丘疹)發生概率高。此類皮膚潰瘍通常表現為Gottron丘疹部位的深在性疼痛性潰瘍，由血管炎導致，也可發生在膝蓋、肘部Gottron征的基礎上或肢端部位，且抗體水平高低與潰瘍嚴重程度相關。此外，一些特異性較低的皮損如口腔潰瘍、脂膜炎、彌漫性脫發、機械手等也被報道與抗MDA5抗體有關[8]。除局部皮損可能導致的嚴重后果外，皮膚科醫生在觀察到上述皮損時應警惕并存間質性肺病(interstitial lung disease, ILD)尤其是快速進展性間質性肺病(rapidly progressive interstitial lung disease, RP-ILD)可能。近年來一種命名為“脂溢性皮炎樣皮肌炎”的特殊亞型逐漸引起關注[9]，由于皮損表現輕微，僅為面部脂溢部位的輕度紅斑脫屑，通常容易誤診，患者也可同時伴有其他DM典型皮損，此類患者通常沒有肌肉受累，且抗MDA5抗體陽性率高。

抗小泛素樣修飾物活化酶(SAE)抗體患者最初在CADM患者中被發現，這些患者最終均進展為DM，其吞咽困難發生率高，但ILD發病率低。近年來研究發現[10]，被稱為“翼狀征”的分布在除肩胛下緣以外的肩腰部紅斑，可能與抗SAE抗體有關。Ge等[11]人對394名IIM患者進行研究，發現僅3%的患者抗SAE抗體陽性，其特征為彌漫性暗紅或色素樣皮損，有輕微肌無力表現，易進展為吞咽困難，免疫抑制療效佳。

有研究顯示[12]抗TIF-1γ抗體陽性患者常有特征性皮膚表現，除常見的與日光暴露有關的“V字征”、“披肩征”、“向陽征”外，還包括手掌角化過度丘疹、銀屑病樣皮損以及色素減退和毛細血管擴張斑(又稱“紅白相間斑”)等，紅皮病、鞭狀紅斑、大皰樣皮損也有報道。既往認為甲周紅斑在DM患者中與患惡性腫瘤風險增高有關，但在Galimberti等[13]對44例CADM患者進行的回顧性隊列研究中發現，有甲周紅斑特征的CADM患者均未發生惡性腫瘤，提示甲周紅斑似乎是CADM患者預防惡性腫瘤發生的保護因素。

2 CADM合并間質性肺病與預后

ILD是CADM相關重要并發癥，常規胸片診斷ILD價值有限，高分辨率CT(HRCT)可直觀反映ILD的受累范圍及程度，動態檢測疾病進程，還可提示患者是否合并縱膈氣腫等提示預后不良的并存癥。Lian等[14]提出國際首個CADM-ILD死亡風險預測相關模型(FLAIR模型)，通過鐵蛋白、乳酸脫氫酶、HRCT影像學評分、RP-ILD將患者分為低中高三個風險組。Ikeda等[15]針對64例日本IIM患者的回顧性隊列研究顯示，ILD總發病率為60%，其中PM、DM、CADM患者ILD發病率分別為48%、46%、100%，經過48個月的長期隨訪，隊列中無PM患者死亡，50%的DM患者死于ILD，而高達80%的CADM患者在90天內死于RP-ILD，其抗MDA5抗體均為陽性。需要注意，Gan等[16]在對108例CADM患者的回顧性研究中發現，超過80%的患者被診斷為ILD，但其中20%的患者最初并沒有呼吸道癥狀，是經HRCT篩查出的無癥狀ILD，提示我們對于CADM患者，即使無呼吸道癥狀，仍有必要行胸部HRCT檢查明確患者肺部情況。

3 CADM合并惡性腫瘤與預后

Leatham等[17]基于美國400例DM患者的回顧性隊列研究認為，CADM患者患惡性腫瘤的可能性約為12%，惡性腫瘤發病率以第1年最高，和經典DM患者患惡性腫瘤的風險沒有統計學差異。最常報道的與CADM相關的惡性腫瘤為乳腺癌、肺癌和卵巢癌[18]，而在典型DM中，肺癌、鼻咽癌、卵巢癌是三種最常見惡性腫瘤。對于亞洲人群，應特別注意耳、鼻、喉、肺部腫瘤的篩查。有病例報道[19]對患有炎性乳腺癌的CADM患者進行新輔助化療后，皮損癥狀消退，后經全乳切除術，腫瘤及皮損均未復發，因此猜測CADM患者的皮損可能是一種副腫瘤現象，可隨腫瘤的消退而自發緩解。

4 與CADM預后相關實驗室檢查

對于缺乏肌炎表現的CADM患者，肌炎特異性自身抗體(myositis specific autoantibodies，MSAs)的檢測可輔助診斷、鑒別不同疾病表型、預測并發癥及預后、提供治療策略等。

4.1 抗MDA5抗體 抗MDA5抗體因對CADM具有高度特異性，也被稱為抗CADM-140抗體，主要見于成年型CADM患者，也見于一些典型DM患者。日本一項多中心樣本研究顯示[20]：抗MDA5抗體在CADM患者中陽性率為66.2%，在DM中為9.6%。而在美國的CADM和DM患者中[21]，抗MDA5抗體的陽性率相似。這種差別提示抗MDA5抗體陽性患者的臨床特征存在種族和/或地理差異，可能由遺傳或者環境因素所致。

此外，抗MDA5抗體滴度可能與臨床ILD活動性相關。Mashushita等[22]通過檢測12例CADM患者治療前后抗體水平的變化，發現經治療后抗體滴度可下降甚至轉陰，升高則預示疾病復發，動態檢測抗體滴度有助于判斷臨床ILD進展或緩解情況。但Yoshiyuki等[23]的研究發現，無論最終存活與否，大多數患者經治療后抗MDA5抗體滴度均降低，因此抗MDA5抗體滴度降低并不一定是治療有效的標志物。

值得深究的是，部分抗MDA5抗體陽性CADM患者并未出現ILD改變。Chen等[24]進一步研究發現，血清抗MDA5抗體主要以IgA和IgG形式存在，但只有IgG1和IgG4亞型抗MDA5抗體陽性CADM患者表現出更高死亡率，二者未來或可成為判斷CADM相關ILD患者預后因素。

4.2 抗轉錄中介因子1(anti-transcriptional intermediary factor1，TIF-1)抗體 TIF-1是三結構域蛋白TRIM超家族成員蛋白，針對該抗原產生的抗體主要分為抗TIF-1α、抗TIF-1β和抗TIF-1γ抗體。Fujumito等[25]研究發現，抗TIF-1γ抗體陽性老年DM患者惡性腫瘤和肌無力癥狀發病率較高，而該抗體陽性的年輕患者惡性腫瘤發病率較低，且更有可能診斷為CADM。這與夏立群等[26]研究發現類似，抗TIF1-1γ抗體陽性與成人DM患者惡性腫瘤的發生相關，而與成人CADM患者惡性腫瘤發生無關。Hayakawa等[27]研究發現，7例僅抗TIF-1β抗體陽性DM患者表現為沒有或僅有輕度肌肉受累，且無肺部受累，建議將抗TIF1β抗體作為一種與CADM相關的MSA。

4.3 抗氨基酰tRNA合成酶(anti-aminoacyl-tRNA synthetase，ARS)抗體 抗ARS抗體主要包括抗Jo-1、PL-7、PL-12、EJ、OJ、KS抗體等，其中最常見的是抗Jo-1抗體，占60%～80%。這些抗體與抗合成酶綜合征高度相關，表現為間質性肺病、機械手、雷諾現象等。Gan等[16]研究發現，抗Jo-1抗體、抗PL-7抗體陽性的CADM患者通常表現為緩慢進展型ILD。Liu等[28]的回顧性隊列研究結果顯示在51例抗EJ抗體陽性的IIM患者中有41%的患者被診斷為CADM，未來或可成為CADM的血清特異性抗體。

4.4 其他可能與預后有關的血清學檢查 Zhu等[29]通過對41例中國的無惡性腫瘤CADM患者臨床特征進行回顧性分析，發現最終進展為RP-ILD的患者中有88%的患者血清癌胚抗原(CEA)水平升高，得出血清癌胚抗原水平升高可作為CADM患者發展為RP-ILD的獨立危險因素。而Gan等[16]對收集到的108例CADM患者臨床數據進行分析，發現伴有ILD的患者細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)明顯高于不伴ILD的患者，證實了CYFRA21-1升高是CADM患者并發ILD的危險因素。Gan等還發現除癌胚抗原外，神經元特異性烯醇化酶的升高也提示患者發展為急性或亞急性間質性肺病可能性大。血清IL-15[30]、YKL-40水平[31]、CD4+CXCR4+T細胞百分比[32]等也可能提示CADM-ILD的疾病狀態并有助于預測預后。合并其它自身抗體對CADM-ILD患者的臨床進程也可能有影響。Xu等[33]研究發現，抗Ro52/SSA抗體在抗MDA5抗體陽性CADM-ILD患者中非常普遍，抗Ro52和抗MDA5抗體雙陽性與RP-ILD頻率增加和存活率降低有關。與該結論相反，Yamaguchi等[34]回顧性地分析了24例抗MDA5抗體陽性CADM患者臨床特征，發現合并抗核抗體、抗Ro52/SSA抗體等肌炎相關自身抗體陽性的患者具有更低的RP-ILD患病率，且對免疫抑制治療的反應更敏感。

5 總結與展望

綜上所述，越來越多的證據表明，CADM在皮損、間質性肺病、惡性腫瘤、自身抗體等方面與經典DM存在許多共性，但又有其獨特的預后特征，誤診可能使患者錯過篩查潛在的ILD和惡性腫瘤的機會。對于初次診斷的CADM患者，更應該密切監測患者肺部疾病進展情況，并根據性別、年齡、地域情況定期進行惡性腫瘤篩查，同時對患者是否具有肌炎表現進行持續隨訪和評估。皮損的治療通常采用三級療法，光保護、局部外用糖皮質激素或鈣調磷酸酶抑制劑以及系統治療。難治性CADM尚可考慮JAK抑制劑、生物制劑等新型藥物治療。若患者合并ILD或惡性腫瘤，建議積極風濕免疫科或腫瘤科就診。目前對于CADM的治療大多為病例報道或回顧性研究，尚需要進行更多研究指導臨床診療工作。