斑塊型銀屑病與骨質(zhì)疏松相關(guān)性的研究進(jìn)展

趙振凱 王 睿 王宥霖 李承新

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心，北京，100853

銀屑病是一種免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性皮膚病，與多種共病密切相關(guān)。斑塊型銀屑病約占90%，其典型的皮損是形態(tài)單一、界限分明的紅色斑塊，上覆銀白色鱗屑，呈局限或廣泛分布[1]。大量研究發(fā)現(xiàn)銀屑病可伴有多種共病[2]，包括糖尿病、肥胖、心血管疾病等。最近有研究發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松在銀屑病患者中發(fā)病率明顯高于普通人群[3]。銀屑病患者具有更高的病理性骨折的風(fēng)險(xiǎn)[4]。骨質(zhì)疏松是一種以骨量減低、微結(jié)構(gòu)損壞、骨脆性增加及易發(fā)生脆性骨折為特點(diǎn)的系統(tǒng)性骨骼疾病。因此，明確斑塊型銀屑病合并骨質(zhì)疏松的發(fā)生機(jī)制，做到早期篩查、診斷及治療，對(duì)于銀屑病患者的預(yù)后而言非常重要。

1 銀屑病相關(guān)骨質(zhì)疏松的流行病學(xué)研究

2008年，我國(guó)進(jìn)行了第2次大規(guī)模的銀屑病流行病學(xué)調(diào)查，對(duì)全國(guó)6省中的19 974人采用整群抽樣法，發(fā)現(xiàn)銀屑病標(biāo)化患病率為0.47%，高于既往數(shù)據(jù)，說(shuō)明銀屑病的患病率有逐年上升趨勢(shì)[5]。在一項(xiàng)1479例關(guān)節(jié)病型銀屑病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，分別有45.27%和12.94%的患者患有骨量減低和骨質(zhì)疏松[6]。關(guān)節(jié)病型銀屑病可以引起骨量減少甚至骨質(zhì)疏松已得到全世界的廣泛共識(shí)。然而，斑塊型銀屑病與骨質(zhì)疏松之間的關(guān)系尚存爭(zhēng)議。一項(xiàng)大樣本臨床研究發(fā)現(xiàn)，沒(méi)有關(guān)節(jié)炎的斑塊型銀屑病并不是低骨密度和骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素[7]。但也有文獻(xiàn)表明二者之間可能有關(guān)系。有研究證實(shí)[8]，低骨密度和骨質(zhì)疏松癥的患者其銀屑病患病時(shí)間平均為17年，而骨量正常人群患銀屑病的平均時(shí)間為8.8年，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明銀屑病患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的可能性與其銀屑病病程密切相關(guān)。一項(xiàng)Meta分析表明[9]，銀屑病與男性骨質(zhì)疏松的增加顯著相關(guān)。另外，斑塊型銀屑病患者與一般人群相比，其骨折發(fā)生率增加了7%～26%[4]。

2 斑塊型銀屑病合并骨質(zhì)疏松的機(jī)制

生理情況下，骨形成和骨吸收之間通過(guò)RANKL/RANK/OPG軸的平衡來(lái)實(shí)現(xiàn)骨骼的動(dòng)態(tài)穩(wěn)態(tài)。病理情況下，RANKL/RANK/OPG軸失衡導(dǎo)致骨吸收增強(qiáng)，從而引發(fā)骨質(zhì)疏松。RANKL是來(lái)源于腫瘤壞死因子家族的炎癥因子，通過(guò)與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞BMMs(骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞)上的NF-κB受體激活劑(RANK)相結(jié)合，來(lái)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的增殖與分化[10，11]。骨保護(hù)素(osteoprotegrin，OPG)是RANKL的誘餌配體，通過(guò)拮抗RANKL的作用來(lái)抑制破骨細(xì)胞的生成從而防止骨吸收的發(fā)生。斑塊型銀屑病通過(guò)多種機(jī)制增強(qiáng)RANKL的表達(dá)來(lái)促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成，從而引起骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

2.1 炎癥因子的參與 目前認(rèn)為，IL-23介導(dǎo)的輔助性T細(xì)胞17(Th17細(xì)胞)激活是銀屑病發(fā)病最主要的途徑[12]。研究證實(shí)，Th17細(xì)胞又是唯一可以促進(jìn)破骨細(xì)胞分化的輔助性T細(xì)胞亞群。可以推測(cè)斑塊型銀屑病患者骨質(zhì)的異常可能與Th17細(xì)胞的激活密切相關(guān)。活化的Th17細(xì)胞可直接分泌更多的RANKL，也可通過(guò)分泌IL-17來(lái)誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分泌更多的RANKL，從而調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的分化。Wang等[13]的研究結(jié)果首次證明IL-17通過(guò)JAK2-STAT3信號(hào)通路調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的RANKL表達(dá)來(lái)影響骨代謝過(guò)程。由于IL-23通過(guò)刺激Th17細(xì)胞的增殖、分化，并產(chǎn)生IL-17等炎癥因子，故其在炎癥性骨破壞中也發(fā)揮著一定的作用。

TNF-α是先天性皮膚免疫反應(yīng)的關(guān)鍵炎癥因子，在銀屑病的發(fā)病中起著重要作用，在破骨細(xì)胞的增殖和分化過(guò)程中同樣十分重要。根據(jù)MOON等[14]的研究，在體外骨髓巨噬細(xì)胞發(fā)育成破骨細(xì)胞的早期階段，先用較低濃度的RANKL刺激巨噬細(xì)胞，隨后再加入TNF-α，結(jié)果TNF-α?xí)詣┝恳蕾囆缘姆绞皆黾悠乒羌?xì)胞的生成。另外，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，TNF-α還可通過(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，來(lái)降低成骨細(xì)胞的活性[15]。

除上述炎癥因子外，還有IL-1、IL-6、IL-8等參與了銀屑病的發(fā)病過(guò)程[16]。同時(shí)這些炎癥因子對(duì)骨代謝也會(huì)產(chǎn)生一定影響。Kim等[17]的研究表明，IL-1有可能獨(dú)立于RANKL/RANK途徑而直接作用于IL-1R來(lái)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞的分化。Wang等[18]證實(shí)，IL-6可同時(shí)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的發(fā)育，并通過(guò)多種復(fù)雜且相互矛盾的機(jī)制來(lái)影響著骨轉(zhuǎn)換過(guò)程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)[19]，IL-6R阻斷劑可導(dǎo)致骨髓中破骨細(xì)胞前體數(shù)量的減少，有助于防止骨質(zhì)流失和骨密度的降低。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)[20]，在M-CSF和RANKL存在的情況下，加入IL-8特異性抗體，其會(huì)以劑量依賴性的方式阻止破骨細(xì)胞的分化，這表明IL-8是破骨細(xì)胞激活的關(guān)鍵介質(zhì)之一。

2.2 微量元素的變化 在Kirmit等[21]的研究中證實(shí)，銀屑病患者血清鋅、硒的含量顯著低于正常對(duì)照人群。近些年認(rèn)為血清鋅是骨骼發(fā)育、再生和體內(nèi)平衡的重要元素[22]。鋅是堿性磷酸酶ALP的輔基，在體內(nèi)外研究中都表明補(bǔ)充鋅元素能夠改善骨代謝，增加骨質(zhì)的形成[23]。以往的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞內(nèi)過(guò)量的活性氧(ROS)通過(guò)參與破骨細(xì)胞活化并抑制成骨細(xì)胞分化可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生，而硒補(bǔ)充劑通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)成骨細(xì)胞分化可降低骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)[24]。以上研究結(jié)果提示銀屑病患者骨質(zhì)疏松發(fā)病率升高可能與鋅、硒等微量元素的含量降低有關(guān)。

2.3 藥物的影響 在一項(xiàng)關(guān)于723,251例的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)[25]，外用大劑量強(qiáng)效或超強(qiáng)效的糖皮質(zhì)激素會(huì)增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道[26]，糖皮質(zhì)激素既可通過(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路下調(diào)骨形成過(guò)程，又可通過(guò)增加核因子-κB受體活化因子配體(RANKL)的生成、減少骨保護(hù)素的生成上調(diào)骨吸收過(guò)程，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。還有兩種常用的免疫抑制劑，環(huán)孢素和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，它們可通過(guò)抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性來(lái)影響成骨細(xì)胞分化，進(jìn)而調(diào)節(jié)骨形成過(guò)程。一項(xiàng)前瞻性研究的Meta分析表明[27]，攝入過(guò)高的維A酸會(huì)顯著增加髖部骨折的風(fēng)險(xiǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示[28]，維A酸對(duì)雌性大鼠骨代謝的影響是既可以抑制成骨細(xì)胞的增殖，又可以激發(fā)破骨細(xì)胞的活性，來(lái)影響骨的正常代謝，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

2.4 生活習(xí)慣的改變 一項(xiàng)Meta分析表明[29]，銀屑病患者可因減少外出活動(dòng)或遮蓋皮膚，導(dǎo)致皮膚光照時(shí)間不足、維生素D合成減低，進(jìn)而引發(fā)骨質(zhì)疏松。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)是通過(guò)維持骨量和骨強(qiáng)度以及防止骨細(xì)胞凋亡來(lái)保護(hù)骨骼健康的重要因素之一[30]。銀屑病患者可能因?yàn)樾姆喂δ芟陆担苌龠M(jìn)行體力活動(dòng)，因此鼓勵(lì)銀屑病患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)捏w育活動(dòng)可能會(huì)改善骨質(zhì)，并有助于降低他們患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。另外，對(duì)于老年、體重指數(shù)過(guò)低、長(zhǎng)期吸煙或長(zhǎng)期飲酒的銀屑病患者要注意骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)疏松性骨質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。

3 總結(jié)

目前認(rèn)為，斑塊型銀屑病可通過(guò)幾種潛在的機(jī)制來(lái)加重患者的低骨密度甚至骨質(zhì)疏松的癥狀。但也有研究認(rèn)為銀屑病與骨質(zhì)疏松的發(fā)生無(wú)關(guān)。在斑塊型銀屑病的發(fā)病過(guò)程中，多種細(xì)胞均可分泌干擾素-γ(IFN-γ)，其對(duì)正常骨量的維持至關(guān)重要。體外實(shí)驗(yàn)表明，長(zhǎng)期低劑量的IFN-γ會(huì)抑制破骨細(xì)胞活動(dòng)并促進(jìn)骨質(zhì)形成[31]。另有研究證實(shí)[32]，斑塊型銀屑病患者更容易發(fā)生骨折，但這種較高的骨折風(fēng)險(xiǎn)不一定與較低的骨密度有關(guān)。所以病程較長(zhǎng)、患有殘疾或容易反復(fù)跌倒的銀屑病患者需要采取一定的預(yù)防措施。這對(duì)于預(yù)防銀屑病合并骨質(zhì)疏松的患者來(lái)說(shuō)具有十分重要的臨床意義。