鹽酸舍曲林致兒童反復(fù)暈厥1例*

趙淑娟，李曉宇，2，李芬，3，馬培志

(1.河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450000；2.河南省新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院藥學(xué)部，新鄉(xiāng) 453000；3.河南省新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，新鄉(xiāng) 453000)

1 病例資料

患兒，女，12歲，身高158 cm，體質(zhì)量47 kg。因“右側(cè)肚臍以下感覺障礙14 d”于2021年12月8日收入河南省人民醫(yī)院，入院后完善相關(guān)檢查，行四肢肌電圖示：右下肢反射傳導(dǎo)輕度異常，雙下肢病理征陰性，查心電圖、頸椎、胸椎磁共振成像(MRI)等均未見異常，考慮右側(cè)肚臍感覺障礙與情緒相關(guān)，遂行心理測評，患者2021年12月14日的《癔癥量表》測評結(jié)果示“明顯癔癥狀態(tài)”，診斷為“分離轉(zhuǎn)換性障礙”，給予鹽酸舍曲林片(輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10980141；規(guī)格：50 mg；批號：ED5920)50 mg，qn，po，2 d后患者出院，囑院外繼續(xù)服用鹽酸舍曲林片。

院外規(guī)律用藥約6 d后，患兒早餐時出現(xiàn)暈厥，暈厥前感覺心悸、惡心，但無嘔吐，無口吐白沫，無肢體強(qiáng)直、四肢抽搐和發(fā)熱等癥狀，暈厥后沉睡，呼之不應(yīng)，意識喪失，家屬將其扶至床上平躺，癥狀持續(xù)約2 h后，患兒自行蘇醒，醒后未訴不適，未予處理。第2天早餐時，患兒再次出現(xiàn)暈厥，癥狀同前，此期間患兒仍在規(guī)律服用鹽酸舍曲林片，急診送至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行頭顱MRI提示“雙側(cè)上頜竇、篩竇炎”，患兒約2 h后自行蘇醒，醒后神志清，未予特殊治療；第3天患者在同一時間再次出現(xiàn)暈厥，暈厥癥狀同前，建議轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院。

為求進(jìn)一步治療，門診以“間斷暈厥3 d，共3次”再次轉(zhuǎn)入我院，否認(rèn)家族遺傳史和類似病史，否認(rèn)食物和藥物過敏史。入院體檢：體溫36.8 ℃，脈搏80次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓107/83 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)，神志清，咽部黏膜充血，右側(cè)肢體感覺異常，心肺聽診可，腹部、神經(jīng)系統(tǒng)體檢無陽性體征。結(jié)合患兒用藥和發(fā)病時間，本次入院前一直規(guī)律服用舍曲林片，不除外舍曲林引起暈厥的可能，醫(yī)師停用鹽酸舍曲林片。考慮患兒年齡小，病情變化快，目前一般情況可，且已停用可疑藥物，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查待回，入院當(dāng)天暫未用藥。入院實(shí)驗(yàn)室檢查提示：血/尿常規(guī)、肝/腎功能、甲狀腺功能、電解質(zhì)、心肌酶、風(fēng)濕三項(xiàng)、免疫學(xué)抗核抗體(ANA)、可提取的核抗原(ENA)均未見異常；心電圖提示：竇性心律；腦脊液常規(guī)、生化、涂片、培養(yǎng)未見異常；腦電圖、肌電圖未見異常；顱腦MRI平掃+增強(qiáng)未見明顯異常；腦MRA示左側(cè)后交通動脈開放；腦MRV示左側(cè)橫竇及乙狀竇略纖細(xì)。基于上述生化和影像學(xué)相關(guān)檢查，基本可排除疾病導(dǎo)致暈厥的可能，暈厥原因考慮與舍曲林相關(guān)。入院后第2天早上，患兒再次出現(xiàn)暈厥，癥狀較前減輕，呼之有反應(yīng)，聽診心音低，律齊，床旁心電圖示竇性心律，醫(yī)囑予臥床休息，抬高患兒下肢，吸氧，心電監(jiān)護(hù)，補(bǔ)液對癥支持治療，后患者神志轉(zhuǎn)清，測血壓 122/75 mmHg；此后癥狀持續(xù)時間、暈厥程度較前均進(jìn)一步減輕，入院3 d后未再出現(xiàn)暈厥。出院后電話隨訪穩(wěn)定，未再發(fā)生暈厥。

2 討論

暈厥是一過性腦血流灌注不足引起的突然、短暫性意識喪失，以發(fā)病迅速、持續(xù)時間短、可自行恢復(fù)為特點(diǎn)[1]。暈厥前的癥狀體征包括：虛弱、頭痛、視物模糊、出汗、惡心和嘔吐，有時會在意識喪失前持續(xù)數(shù)秒或數(shù)分鐘。暈厥后，患兒可能會出現(xiàn)持續(xù)的嗜睡、頭痛、頭暈、惡心，但通常不會出現(xiàn)精神錯亂。暈厥的原因包括心源性、非心源性和其他。心源性原因包括結(jié)構(gòu)性心臟病，心律失常等；非心源性原因包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病，代謝疾病，精神疾病等。結(jié)合患兒進(jìn)行分析，患者因“分離轉(zhuǎn)換性障礙”口服鹽酸舍曲林片50 mg·d-1、規(guī)律服用近8 d后，在第9天早餐后出現(xiàn)第1次暈厥，暈厥后沉睡，意識喪失，呼之不應(yīng)，持續(xù)約2 h；患兒于第10天和第11天同一時間再次出現(xiàn)暈厥，癥狀同前，否認(rèn)家族遺傳史和類似病史，轉(zhuǎn)上級醫(yī)院后完善相關(guān)檢查，均未見明顯異常，基本可排除疾病所致暈厥的可能，考慮暈厥原因與所使用的藥物相關(guān)。

為了進(jìn)一步明確舍曲林和暈厥之間的相關(guān)性，筆者采用兩種藥物不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)評估量表進(jìn)行評估[2]：首先，根據(jù)Naranjo ADR評分表，舍曲林引起該患者暈厥的得分為“7分”，判斷為“很可能”；根據(jù)世界衛(wèi)生組織烏普薩拉藥物安全監(jiān)測中心(WHO Uppsala drug safety monitoring center，WHO-UMC)因果關(guān)系評估量表，該量表是通過將相關(guān)藥物評價標(biāo)準(zhǔn)與預(yù)先定義的因果關(guān)系進(jìn)行比較來完成，并進(jìn)行分類，經(jīng)評估，舍曲林引起該患者暈厥的因果關(guān)系相關(guān)性為“很可能”。此外，查閱了國內(nèi)外藥品說明書，國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)的鹽酸舍曲林片(生產(chǎn)企業(yè)：輝瑞制藥有限公司)包裝說明書標(biāo)簽提示：本藥少見的不良反應(yīng)(1/1000至1/100)包括昏迷、驚厥、昏厥等；美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)的鹽酸舍曲林片包裝說明書(生產(chǎn)企業(yè)：UPJOHN)提示：使用舍曲林治療后，可能會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)(發(fā)生率<2%)，包括共濟(jì)失調(diào)、昏迷、感覺減退、嗜睡、精神運(yùn)動過度活躍、暈厥等。

舍曲林是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI)，主要用于治療抑郁癥和強(qiáng)迫癥[3-4]，鑒于其心血管不良反應(yīng)較少，目前也是治療兒童情緒障礙的理想用藥[5]。隨著舍曲林的廣泛使用，其不良反應(yīng)的報道也隨之增多，然而舍曲林引起的反復(fù)暈厥，報道罕見。有文獻(xiàn)報道1例年輕的女性患者在服用舍曲林約10 d發(fā)生暈厥，停藥后好轉(zhuǎn)，顯示SSRI與暈厥之間存在相關(guān)性，此外，該病例中，SSRI與心率變異性增加相關(guān)[6]。盧旗旗等[7]對舍曲林所致的不良反應(yīng)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，總結(jié)出舍曲林相關(guān)不良反應(yīng)主要累及神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等，其中涉及神經(jīng)系統(tǒng)最多，主要表現(xiàn)為頭暈、頭疼、煩躁和震顫，多為遲發(fā)性，在用藥10 d后發(fā)生，臨床表現(xiàn)為暈厥的僅出現(xiàn)1次。另一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析[8]對SSRIs的療效及安全性(包括頭暈、眩暈、暈厥、跌倒、意識喪失的數(shù)據(jù))進(jìn)行評價，在入選的15篇文獻(xiàn)中，2項(xiàng)研究報道了暈厥不良反應(yīng)，其中1項(xiàng)與使用舍曲林相關(guān)(發(fā)生率0.3%)，該研究中，盡管缺乏安全性結(jié)果報告，但不同的抗抑郁藥之間似乎也存在不同的安全性等級。

盡管舍曲林誘發(fā)暈厥的確切病理生理學(xué)機(jī)制仍不清楚，但有研究認(rèn)為暈厥可能與低鈉血癥相關(guān)[9]，機(jī)制與抗利尿激素分泌過多綜合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion，SIADH)相關(guān)[10]。除了SSRIs，常見藥物還包括非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)、阿片類鎮(zhèn)痛藥、抗驚厥藥、抗精神病藥、抗腫瘤藥等[11]。本例患兒在2次住院期間，血鈉水平均正常，不良反應(yīng)考慮與低鈉血癥不相關(guān)。

從基因多態(tài)性角度考慮，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因連鎖多態(tài)區(qū)(5-HT transporter gene linked polymorphic region，5-HTTLPR)主要有兩種等位基因：短(S)等位基因和長(L)等位基因。5-HTTLPR的基因多態(tài)性(SS、SL、LL)可能會對舍曲林的療效和耐受性產(chǎn)生影響[12]。本病例出現(xiàn)暈厥不良反應(yīng)，不能除外5-HTTLPR基因多態(tài)性的影響。

從藥動學(xué)角度考慮，舍曲林平均半衰期約22～36 h，與終末清除半衰期一致，每天給藥1次，約1周達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，在這過程中有2倍的濃度蓄積，患者規(guī)律用藥8 d后發(fā)生第一次暈厥，不良反應(yīng)也不除外藥物在體內(nèi)蓄積所致。

由于該藥所致暈厥不良反應(yīng)較為罕見，相關(guān)報道較少，還需進(jìn)一步研究，明確其是否會對兒童神經(jīng)系統(tǒng)造成影響，以及與長期預(yù)后的關(guān)系。目前對該患兒的隨訪仍在進(jìn)行，家屬訴其情況穩(wěn)定，出院后未再發(fā)生暈厥。