熱毒寧注射液聯(lián)合利巴韋林治療小兒手足口病的臨床療效觀察

鄭玉柏

（淮安市婦幼保健院兒科，江蘇 淮安 223002）

手足口?。╤and，foot and mouth disease，HFMD）是因感染腸道病毒致局部皮膚組織出現(xiàn)以皮疹、皰疹、發(fā)熱等為主要臨床表現(xiàn)的常見小兒傳染性疾病。目前，臨床上針對HFMD的治療主要以病因解除、感染控制、癥狀改善、并發(fā)癥預防為主，且長期以來，以利巴韋林為代表的抗病毒藥物為HFMD臨床治療的一線藥物，其作為廣譜抗病毒藥物，可對病毒的復制產(chǎn)生抑制作用，但在病原學上，病毒各種生物學特征處在動態(tài)變化之中，可對藥物產(chǎn)生耐藥性，因而會影響療效[1]。在研究進程中，中西藥結合治療方案因具有療效佳、患兒易耐受、藥物不良反應少等優(yōu)點而得到臨床廣泛推廣。中醫(yī)學上，手足口病屬“溫病”“濕毒”范疇，因風熱毒邪由口鼻而入犯及肺衛(wèi)所致[2]。熱毒寧注射液為具有抗病毒作用的中成藥制劑，其中含有青蒿、金銀花、梔子等成分，具有清熱、解毒、疏風的功效，且有研究報道證實，熱毒寧注射液在HFMD治療中聯(lián)合常規(guī)抗病毒藥物應用可有效發(fā)揮“協(xié)同增效”的作用，進而提高癥狀控制效果，加快患兒康復進程[3]?；诖?，本研究主要探討熱毒寧注射液聯(lián)合利巴韋林在小兒HFMD治療中的應用效果及作用機理，以期完善小兒HFMD治療方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇淮安市婦幼保健院2021年1月至2022年6月收治的120例HFMD患兒，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，各60例。對照組中男、女患兒分別為 27、33 例；病程 1～5 d，平均（3.45±1.16） d；年齡2～8歲，平均（3.64±1.20）歲。研究組中男、女患兒分別為 28、32 例；病程 1～5 d，平均（3.52±1.13） d；年齡2～8歲，平均（3.67±1.17）歲。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間有可比性。納入標準：符合《手足口病診療指南（2018年版）》[4]及《中醫(yī)兒科學（第10版）》[5]中“濕毒”的相關診斷標準者；患兒出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、皰疹等臨床表現(xiàn)者；血常規(guī)檢測正?；虬准毎p度升高者等。排除標準：對本研究所應用藥物具有過敏史者；免疫系統(tǒng)缺陷者；合并腸梗阻、頑固性腹瀉等胃腸疾病者等。本研究經(jīng)淮安市婦幼保健院醫(yī)學倫理委員會批準，患兒法定監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 治療方法兩組患兒入院后，均予以物理+藥物方式聯(lián)合退熱降溫、補液等常規(guī)治療。在此基礎上，對照組患兒應用利巴韋林，即將10 mg/kg體質量的利巴韋林注射液（天津金耀集團湖北天藥藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20044608，規(guī)格：2 mL∶250 mg）加入100 mL 5%的葡萄糖溶液中，經(jīng)靜脈滴注給藥，1次/d，療程5～7 d。研究組患兒在常規(guī)治療結合利巴韋林治療的基礎上聯(lián)合應用熱毒寧注射液（江蘇康緣美域生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字Z20050217，規(guī)格：10 mL/支）治療，即將0.5 mL/kg體質量的熱毒寧注射液（最大劑量低于20 mL）加入至50 mL 5%的葡萄糖溶液中，經(jīng)靜脈滴注給藥，1次/d，療程5～7 d。

1.3 觀察指標①臨床療效。顯效：經(jīng)用藥治療48 h內(nèi)患兒發(fā)熱癥狀消失，基礎體征正常，手部、足部、口腔、臀部等部位皮疹得到控制，無新發(fā)皮疹；有效：經(jīng)用藥治療48～72 h內(nèi)患兒發(fā)熱癥狀消失，基礎體征正常，上述局部皮膚皮疹得到控制，無新發(fā)皮疹；無效：經(jīng)用藥治療72 h后患兒未退熱，上述局部皮膚皮疹消退不明顯，甚至局部出現(xiàn)新發(fā)皮疹[4]，總有效率=顯效率+有效率。②康復進程。分別統(tǒng)計退熱時間、手足臀部皮疹消失時間、口腔皰疹消失時間。③血清炎癥因子指標。包括超敏-C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），于治療前后患兒空腹狀態(tài)下采集2 mL靜脈血，以3 000 r/min離心5 min取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測。④免疫功能。采集患兒血液及血清制備方法同③，通過免疫比濁法檢測血清免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料（臨床療效）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料（康復進程、炎癥因子指標、免疫功能指標）經(jīng)S-W法檢驗均符合正態(tài)分布，以( x?±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床療效比較研究組患兒的臨床總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患兒康復進程比較較對照組，研究組患兒退熱、手足臀部皮疹消失、口腔皰疹消失時間縮短，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒康復進程比較(d，?±s?)

表2 兩組患兒康復進程比較(d，?±s?)

組別 例數(shù) 退熱時間 手足臀部皮疹消失時間 口腔皰疹消失時間對照組 60 3.02±0.65 4.20±0.65 5.23±1.02研究組 60 2.16±0.34 3.56±0.43 4.02±0.78 t值 9.081 6.361 7.299 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 兩組患兒炎癥因子指標比較與治療前比，治療后兩組患兒血清炎癥因子水平均降低，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒炎癥因子指標比較( x?±s)

2.4 兩組患兒免疫功能指標比較與治療前比，治療后兩組患兒血清IgA、IgM、IgG水平均升高，且研究組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒免疫功能指標比較(g/L，?±s?)

表4 兩組患兒免疫功能指標比較(g/L，?±s?)

注：與治療前比，*P＜0.05。IgA：免疫球蛋白A；IgM：免疫球蛋白M；IgG：免疫球蛋白G。

組別 例數(shù) IgA IgM IgG治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 60 0.72±0.23 1.34±0.34* 1.06±0.32 1.32±0.44* 9.43±1.23 11.28±2.03*研究組 60 0.71±0.22 1.58±0.38* 1.04±0.33 1.65±0.48* 9.45±1.19 13.29±2.11*t值 0.243 3.646 0.337 3.926 0.091 5.317 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

目前，臨床多采用抗病毒、抗感染、對癥治療等方式以緩解HFMD患兒癥狀，促進病情好轉。利巴韋林為廣譜抗病毒藥物，為HFMD臨床治療體系的重要組成部分，該藥物為嘌呤核苷類似物，能對肌苷酸轉化為鳥苷酸的過程進行阻斷，抑制病毒DNA、RNA的合成，從而起到阻止病毒復制的作用，但用藥后常引發(fā)貧血、乏力等不良反應，且該藥對腺苷激酶有較強的依賴性，易產(chǎn)生耐藥性，整體療效不甚理想，見效時間較長，導致患兒病程延長[6]。

中醫(yī)認為，HFMD病位主要在肺脾二經(jīng)，病機為邪犯肺脾，時邪疫毒由口鼻而入，初犯肺脾，肺氣失宣，衛(wèi)陽被遏，脾失健運，胃失和降，則見發(fā)熱、咳嗽等癥；邪毒蘊郁，氣化失司，水濕內(nèi)停，與毒相搏，外透肌表，則手、足、口咽部散發(fā)稀疏皰疹；同時，感邪較重，毒熱內(nèi)盛，則身熱持續(xù)，皰疹稠密，根盤紅暈顯著，并波及四肢、臀部，在治療上，應以疏風清熱、解毒化濕為主[7]。熱毒寧注射液中的青蒿具有退虛熱、涼血、解暑的功效；金銀花可清熱解毒、疏散風熱；梔子瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒，三藥合用，可發(fā)揮清熱、疏風、解毒的功效[8]。上述試驗結果顯示，較對照組，研究組患兒的臨床總有效率升高，病程康復時間縮短，表明聯(lián)合應用熱毒寧注射液和利巴韋林進行治療可有效提高小兒HFMD的臨床療效，加快康復進程。

在HFMD的病理機制中，機體免疫功能作為對抗細菌、病毒感染的重要防線，免疫力低下引起的免疫功能障礙是導致HFMD發(fā)生、發(fā)展的重要病因之一。而在臨床治療中通過對HFMD患兒免疫功能的調(diào)節(jié)，可提高免疫功能，重建機體免疫屏障，從而促進機體激發(fā)抗病毒能力，進而提高疾病治療效果，縮短病程。當機體受到病毒感染后，吞噬細胞會吞噬病毒，并將抗原傳遞給T淋巴細胞，T淋巴細胞通過產(chǎn)生淋巴因子將抗原信息傳遞給B細胞，B淋巴細胞與抗原分子結合，活化為漿細胞，并分泌大量免疫球蛋白以抵抗病毒感染，IgM可抗全身感染，且在患者機體內(nèi)最早出現(xiàn)；IgG主要對下呼吸道起到免疫保護作用，在再次免疫應答中發(fā)揮中和病毒、激活補體的作用；IgA主要清除黏膜表面的病原微生物，在黏膜局部發(fā)揮免疫作用，其水平下降會導致病毒易侵入機體，導致HFMD疾病的發(fā)生[9]。炎癥反應是介導免疫功能紊亂的主要因素，在HFMD的病理機制中發(fā)揮了重要的參與作用。臨床上，當機體受病原微生物入侵后，將導致hs-CRP、IL-6、TNF-α等大量炎癥介質的釋放，并在多種信號通路作用下誘發(fā)全身性炎癥反應，因此檢測治療過程中炎癥因子的動態(tài)變化，可反映疾病的轉歸[10]?，F(xiàn)代藥理學研究表明，青蒿的主要成分青蒿素具有促進人體內(nèi)淋巴細胞轉化的作用，可顯著促進人體內(nèi)免疫細胞再生，提高人體免疫功能，且青蒿素可通過代謝為二氫青蒿素，抑制脂多糖誘導巨噬細胞釋放炎性介質，發(fā)揮抗病毒、抗菌、抗炎等效果[11]；金銀花中含有的綠原酸經(jīng)人體吸收后能夠幫助促進身體的新陳代謝，促進機體淋巴細胞的生長、增殖，提高機體免疫功能；此外，金銀花中的環(huán)烯醚萜苷成分可促進腎上腺皮質激素的釋放，發(fā)揮抗炎作用[12]；梔子中的含苷類藥物可通過促進機體血液循環(huán)，提高機體免疫力，并抑制核因子κB（NF-κB）信號通路，降低細胞炎癥因子及細胞黏附因子的表達，發(fā)揮抗炎、抗病毒的功效[13]。上述試驗結果表明，治療后，研究組患兒血清IgA、IgM、IgG均高于對照組，血清hs-CRP、IL-6、TNF-α均低于對照組，表明熱毒寧注射液和利巴韋林聯(lián)合治療小兒HFMD可有效提高患兒的免疫功能，發(fā)揮抗炎效果，促進患兒康復。

綜上，在利巴韋林治療的基礎上聯(lián)合應用熱毒寧注射液可有效治療小兒HFMD，提高抗病毒效果及患兒的免疫功能，更好地抑制機體炎癥反應，加快康復進程，值得臨床推廣。