柴芩承氣湯治療急性胰腺炎隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析*

張 楠 張 倩 田 虎

急性胰腺炎(Acute pancreatitis,AP)一種常見(jiàn)消化系統(tǒng)疾病,嚴(yán)重者可發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征(Systemic inflammatory response syndrome,SIRS)、多器官功能障礙綜合征(Multiple organ dysfunction syndrome, MODS)[1]。臨床上將AP按照病情輕重分為輕癥急性胰腺炎(Mild acute pancreatitis,MAP)、中重癥急性胰腺炎(Moderately acute pancreatitis,MSAP)、重癥急性胰腺炎(Severe acute pancreatitis,SAP)[2]。AP總病死率約為5%,SAP患者病死率仍較高[3]。隨著人們生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)的改變,近年來(lái)AP發(fā)病率逐年上升[4],嚴(yán)重危害了人們的身體健康。其主要發(fā)病機(jī)制有胰酶自身消化學(xué)說(shuō)、炎性因子學(xué)說(shuō)、微循環(huán)障礙學(xué)說(shuō)、腸道細(xì)菌移位學(xué)說(shuō)、胰腺腺泡內(nèi)鈣超載學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)[5]等。目前AP最常見(jiàn)的兩大原因是膽結(jié)石和酗酒[6]。而中國(guó)以膽源性胰腺炎為主,但酒精性和高甘油三酯血癥也是引起AP的常見(jiàn)病因[7]。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)根據(jù)發(fā)病部位和臨床特點(diǎn),一般將其歸為“脾心痛”“胰癉”等范疇[8,9]。研究表明中醫(yī)藥療效顯著,能夠更好地促進(jìn)患者恢復(fù)健康[10]。常用的中醫(yī)治療AP 的方法有中藥內(nèi)服、中藥灌腸、穴位貼敷等。柴芩承氣湯作為治療AP的方劑,近年來(lái)在臨床上的應(yīng)用較為廣泛,但是尚缺乏客觀的評(píng)價(jià)。因此,本文應(yīng)用Meta分析的方法為臨床應(yīng)用柴芩承氣湯治療AP提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索發(fā)表在CNKI、CBM、WanFang、維普(VIP)、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science上的文獻(xiàn),檢索時(shí)限為建庫(kù)——2020年12月。中文檢索詞為“急性胰腺炎”“柴芩承氣湯”;英文檢索詞為“Chaiqin chengqi”“pancreatitis”。檢索采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。

1.2 文獻(xiàn)篩選使用Endnote 8管理文獻(xiàn)。由2位研究員根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選,當(dāng)意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí),則與第三方探討。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)研究類(lèi)型:臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。研究對(duì)象:AP患者,有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。干預(yù)措施:對(duì)照組為西醫(yī)常規(guī)治療(禁食、液體復(fù)蘇、防治感染、營(yíng)養(yǎng)支持、胃腸減壓、抑制胰液分泌及胰酶活性、維持臟器功能)；試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上,加用柴芩承氣湯加減治療。結(jié)局指標(biāo)為總有效率、住院時(shí)間、腹痛緩解時(shí)間、血清淀粉酶下降水平、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)會(huì)議論文、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、基礎(chǔ)研究、回顧性研究、重復(fù)性文獻(xiàn)等;沒(méi)有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn);除柴芩承氣湯加減之外還有其他干預(yù)措施;研究對(duì)象為AP并發(fā)癥或合并癥;無(wú)法提取原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn);文獻(xiàn)中沒(méi)有描述患者的基線資料。

1.5 數(shù)據(jù)收集根據(jù)研究?jī)?nèi)容制定數(shù)據(jù)提取表,由2位研究員獨(dú)立提取,當(dāng)意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)則與第三方討論。提取內(nèi)容包括基線資料;試驗(yàn)組與對(duì)照組的干預(yù)措施;隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法、缺失數(shù)據(jù);結(jié)局指標(biāo)。

1.6 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估使用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,對(duì)以下內(nèi)容做出低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和不確定的判斷: 隨機(jī)序列生成;分配隱藏;對(duì)患者、試驗(yàn)人員實(shí)施盲法;對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法;結(jié)果數(shù)據(jù)完整性;選擇性報(bào)告;其他偏倚。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用Revman 5.4軟件進(jìn)行meta分析。二分類(lèi)變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及95%可信區(qū)間(CI),連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)及95%CI,當(dāng)P<0.05時(shí)表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于連續(xù)性變量采用改變值,已知試驗(yàn)組和對(duì)照組干預(yù)前后的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差,運(yùn)用公式計(jì)算干預(yù)前后的均數(shù)差值以及均數(shù)差值的標(biāo)準(zhǔn)差[11]。I2評(píng)估納入研究的異質(zhì)性。當(dāng)I2<50%時(shí)表明異質(zhì)性較小,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;當(dāng)I2≥50%時(shí),表明異質(zhì)性較大,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型,并運(yùn)用亞組分析、敏感性分析等方法尋找異質(zhì)性來(lái)源。當(dāng)納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量≥10時(shí),采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果最終檢索到515篇文獻(xiàn)。將文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入到Endnote X8中,運(yùn)用軟件查重功能,剔除重復(fù)性文獻(xiàn)后剩余180篇。閱讀文章標(biāo)題和摘要,剔除明顯不符合研究?jī)?nèi)容的文獻(xiàn)136篇,剩余44篇。進(jìn)一步閱讀全文,根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)剔除文獻(xiàn)33篇。最終納入文獻(xiàn)11篇。篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)特征納入的11篇文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)[12-22],發(fā)表時(shí)間為2012—2020年。納入病例總數(shù)為994例,其中試驗(yàn)組493例,對(duì)照組501例。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)11篇文獻(xiàn)研究類(lèi)型均為RCT,其中采用隨機(jī)數(shù)字表的有6篇[16-18,20-22],僅提到隨機(jī)的有5篇[12-15,19]。納入文獻(xiàn)均未提及是否使用分配隱藏及盲法。其中有2篇文獻(xiàn)住院時(shí)間僅有均數(shù),缺失標(biāo)準(zhǔn)差[13,14]。有3篇文獻(xiàn)未報(bào)告預(yù)設(shè)結(jié)局指標(biāo)[12-14]。質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

2.4 Meta分析

2.4.1 總有效率共有11篇文獻(xiàn)報(bào)道了總有效率[12-22]。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0,P=0.85,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組治療總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.17,95%CI=[1.12,1.23],P<0.00001)。見(jiàn)圖3。

2.4.2 血清淀粉酶下降水平共有4篇文獻(xiàn)報(bào)道了血清淀粉酶變化水平[17,20,21,22]。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=58%,P=0.07，說(shuō)明納入研究總體存在異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析,結(jié)果顯示試驗(yàn)組血清淀粉酶下降水平大于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=38.8,95%CI[19.23,58.36],P=0.0001)。使用亞組分析探究異質(zhì)性來(lái)源。根據(jù)納入研究患者病情輕重分為MAP組與SAP組。亞組間異質(zhì)性為I2=83.8%,P=0.01,MAP組異質(zhì)性為I2=0,P=0.56,SAP組異質(zhì)性為I2=0,P=0.40,亞組內(nèi)異質(zhì)性降低,亞組間存在高度異質(zhì)性,故患者病情輕重為異質(zhì)性來(lái)源之一。見(jiàn)圖4。

2.4.3 住院時(shí)間共有4篇文獻(xiàn)報(bào)道了住院時(shí)間[13-15,22],納入具有完整數(shù)據(jù)的2篇[15,22]。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0,P=0.36,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)果顯示試驗(yàn)組住院平均時(shí)長(zhǎng)小于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.39,95%CI[-3.25,-1.52],P<0.00001)。見(jiàn)圖5。

表1 基本特征表

圖2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖3 總有效率

圖4 血清淀粉酶下降水平

圖5 住院時(shí)間

2.4.4 腹痛緩解時(shí)間共有3篇文獻(xiàn)報(bào)道了腹痛緩解時(shí)間[15,18,22]。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=89%,存在高度異質(zhì)性,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,結(jié)果顯示試驗(yàn)組腹痛緩解時(shí)間小于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.17,95%CI[-3.37,-0.96],P=0.0004)。見(jiàn)圖6。運(yùn)用敏感性分析逐一探查文獻(xiàn),發(fā)現(xiàn)刪除一項(xiàng)研究對(duì)象為SAP患者的文獻(xiàn)后異質(zhì)性降低(I2=0,P=0.58),試驗(yàn)組腹痛緩解時(shí)間小于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.28,95%CI[1.51,1.04],P<0.00001),合并結(jié)果未逆轉(zhuǎn),病情輕重可能為異質(zhì)性來(lái)源之一。見(jiàn)圖7。

圖6 腹痛緩解時(shí)間

圖7 腹痛緩解時(shí)間敏感性分析

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率共有2篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率[21,22]。異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=0,P=0.49,故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.90,95%CI[0.40,2.04],P=0.80)。見(jiàn)圖8。

圖8 不良反應(yīng)發(fā)生率

2.4.6 發(fā)表偏倚對(duì)治療總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析,漏斗圖形分布左右欠勻稱(chēng),表明研究可能存在發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖9。

圖9 漏斗圖

3 討論

柴芩承氣湯由《傷寒雜病論》中“大承氣湯”加柴胡、黃芩而來(lái)[23]。臨床上應(yīng)用柴芩承氣湯雖有加減,但主要組成離不開(kāi)柴胡、黃芩、大黃、枳實(shí)、厚樸、芒硝[24]這六味藥。柴芩承氣湯具有清熱解毒、通里攻下、活血化瘀等作用[25]。研究表明,柴芩承氣湯可通過(guò)上調(diào)HSP70的表達(dá)來(lái)減輕AP小鼠肺部炎癥反應(yīng),緩解AP緩解并發(fā)呼吸窘迫綜合征[26];抑制肝組織TLR4/NF-κB p65通路的活化及其下游炎癥因子的釋放來(lái)減輕小鼠SAP并發(fā)肝損 傷[27];降低AP小鼠血清IL-6水平同時(shí)升高血清IL-10水平來(lái)維持促炎因子和抗炎因子之間的平衡,緩解SIRS[28];下調(diào)胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)CCK-8的表達(dá)減少鈣庫(kù)釋放鈣離子,來(lái)緩解鈣超載,減輕胰腺組織病理學(xué)改變[29];提高SAP患者CD4+水平,降低過(guò)度活化的CD8+,調(diào)節(jié)患者的免疫功能[30]。因此柴芩承氣湯治療AP具有減輕胰腺病理?yè)p傷、改善SAP并發(fā)肝損傷、減輕SAP并發(fā)肺損傷、提高免疫力等作用。

本研究發(fā)現(xiàn),柴芩承氣湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)能夠提高AP治療總有效率,降低血清淀粉酶水平,縮短腹痛緩解時(shí)間,減少住院時(shí)長(zhǎng),且均優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。亞組分析及敏感性分析顯示病情輕重影響柴芩承氣湯治療AP的效果,但由于所納入研究較少,需要今后的臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證。僅有1篇文獻(xiàn)提到并發(fā)癥,觀察組并發(fā)癥發(fā)生率小于對(duì)照組,常見(jiàn)的并發(fā)癥有感染、急性呼吸窘迫綜合征、肝腎功能損傷。不良反應(yīng)方面僅納入2篇文獻(xiàn),差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,不能說(shuō)明柴芩承氣湯的安全性,故需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)柴芩承氣湯臨床應(yīng)用的安全性。

總體來(lái)看,柴芩承氣湯治療AP具有良好的療效,安全性尚不完全明確,且納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量較低,部分文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚,因此需要更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、實(shí)施嚴(yán)格規(guī)范、多中心大樣本的RCT研究進(jìn)一步證實(shí)。