中藥聯合質子泵抑制劑治療肝胃郁熱型反流性食管炎的Meta分析*

舒 欣 張 薇

反流性食管炎(Reflux esophagitis，RE)是一種因胃內容物反流入食管造成食道末端黏膜破損的疾病，屬于胃食管反流病。RE除典型的臨床表現胃脘部灼熱感、反酸外，還包括咳嗽、哮喘、聲音嘶啞和非心源性胸痛等食道外表現[1]。RE的發生與肥胖、高血糖、脂質代謝異常、吸煙、食管裂孔疝等相關[2]。在中國RE的發生率為6.82%～10.45%[3-5]。研究表明反流癥狀反復發作進一步影響患者情緒及睡眠，嚴重影響患者生活質量[6,7]。目前常用的藥物為質子泵抑制劑，但近半數患者癥狀無法緩解[8]，且長期使用會產生一定的不良作用，如骨折[9]、腸道菌群紊亂[10，11]、影響肝腎功能[12]、低鎂血癥[13]、增加心血管疾病和聽力受損風險[14]等，因此臨床醫生需要提供更有效的治療方案。此文通過系統評價中藥聯合質子泵抑制劑對RE的療效，以期在治療方案上提供更好、更有效、更惠民的選擇。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索本研究文獻通過搜索中國知網、萬方數據、維普、SinoMed及PubMed數據庫獲得。檢索語言限制為中文及英文，時間自建庫至2022年6月30日。中文檢索詞：“肝胃郁熱”and“反流性食管炎”or“RE”，英文檢索詞：“stagnation of liver and stomach ”and “reflux esophagitis”or“RE”。

1.2 文獻納入與排除標準

1.2.1 納入標準研究類型：隨機對照試驗(RCT)。研究對象：符合診斷標準的RE[15]；性別、病程長短不限；年齡18～75歲。干預措施：觀察組使用中藥聯合質子泵抑制劑治療；對照組使用單純西藥治療。提供原始數據或可使用原始數據進行計算。結局指標：中醫證候療效有效率、胃鏡療效有效率、復發率、不良反應。

1.2.2 排除標準動物研究、病例報道、綜述及學術會議報道等文獻；對照組采用針灸、耳穴等其他中醫治療；合并惡性腫瘤、肝腎功能不全、患有精神類疾病、妊娠及哺乳期的患者；重復發表的文獻取內容最完善的1篇。

1.3 資料提取及質量評價按照納入標準篩選文獻，剔除不符合的文獻，對符合要求的文獻進行全文閱讀，根據指定的資料提取表對文獻中相關信息進行提取，提取數據包括第一作者、樣本量、發表時間、干預措施、結局指標等。由2名研究者按照改良版Jadad評分標準[16]進行質量評價，遇到分歧時，需第3名研究員進行干預。質量評價包含隨機序列產生方法及隨機化隱藏是否恰當、是否為雙盲且恰當與否、有無病例脫落和(或)脫離數目和理由等7個方面。

1.4 統計學方法使用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。研究方法均采用隨機對照法，遂采用相對危險度(RR)進行質量評價，取其95% 的可信區間(CI)。對研究結果進行異質性進行定量分析,當P≥0.1和I2≤50%時，認為研究結果間差異無統計學意義,采用固定效應模型進行分析；當P<0.1和I2>50%時,認為研究結果間差異有統計學意義,采用隨機效應模型進行Meta分析。納入文獻大于10篇，繪制倒漏斗圖進行發表偏倚分析。

2 結果

2.1 納入文獻情況及質量評價在上述數據庫中進行文章檢索，共得文獻633篇，刪除重復文章，初步閱讀按照納入及排除標準篩選文章，最終納入13篇RCT文獻。共計922例患者，其中觀察組462例，對照組460例。其中有6篇章采用隨機數字表法[17-19,21,25,26]，7篇文獻僅顯示采用隨機分組，但未表明具體方法[20,22-24,27-29]。2項研究描述剔除病例數及理由[17,21]，3項研究僅記錄脫落例數，并未詳細描述理由[18,23,28]。采用改良版Jadad的評價標準進行評價。見表1。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 中醫證候療效 有效率對納入的13篇文章中的中醫證候療效進行比較，I2=22%,P=0.22,因此采用固定效應模型，RR=1.23,95%CI：(1.16,1.30)，Z=6.92，P<0.01，提示觀察組在改善中醫證候方面療效高于對照組，P<0.05，差異有統計學意義。見圖1。逐一剔除每項研究進行敏感性分析，結果提示差異來源于“耿華 2018”研究，剔除該項研究后，I2=0,P=0.50，RR=1.21,95%CI：(1.14,1.28)，Z=6.18，P<0.01。該研究對照組采用清解降逆方聯合雷貝拉唑鈉腸溶膠囊治療，根據PPI制劑用藥種類不同研究進行亞組分析，分為雷貝拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑及泮托拉唑，蘭索拉唑及泮托拉唑僅納入一組研究，未統計I2值和P值。見圖2。使用雷貝拉唑治療組：I2=38%,P=0.15，依次剔除組內每項研究，差異來源仍然為“耿華 2018”研究，剔除后I2=0,P=0.52。雷貝拉唑組治療周期、用藥劑量一致，考慮異質性來源可能為觀察組中醫治法。奧美拉唑組：I2=39%,P=0.16，進行異質性篩查，在剔除“趙艷 2015”后異質性下降，I2=0,P=0.41，以上說明觀察的中藥用法不同可能是造成結局指標異質性的主要原因。

2.2.2 胃鏡療效納入的13篇文章中有8篇[17-19,23,24,28,29]文獻報道了胃鏡療效相關數據，將數據進行統計進行比較，I2=15%,P=0.31,因此采用固定效應模型，RR=1.26，95%CI：(1.15,1.38)，Z=5.07，P<0.01，提示觀察組在改善黏膜的有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖3。

2.2.3 復發率4項[17,19,23,26]研究報道了治療后的復發情況，異質性檢驗I2=0%,P=0.59,采用固定效應模型，RR=0.21，95%CI：(0.12,0.38)，Z=5.22，P<0.01，差異有統計學意義。表明中西醫聯合治療比單純西醫治療療效更好，能夠有效減少RE的復發。見圖4。

表1 中藥聯合質子泵抑制劑治療肝胃郁熱型反流性食管炎納入文獻的基本信息

2.2.4 不良反應納入的文獻中僅有1項[17]研究提及，在治療過程中觀察組1例患者出現輕微腹瀉，在療程結果后自行緩解，余研究[18,19,23-25,28,29]均表明療程結束后復查肝腎功能、血常規、心電圖均未見明顯異常。表明無論觀察組或對照組都有較高的安全性。

2.3 發表偏倚中醫證候有效率指標納入文獻數大于10篇，進行發表偏倚分析，有圖可以看出數據不對稱，說明該項結局指標存在偏倚，可信度較低。見圖5。

圖2 根據西藥PPI制劑不同種類進行中醫證候有效率亞組分析

圖3 中藥聯合質子泵抑制劑治療肝胃郁熱型RE胃鏡療效Meta分析森林圖

圖4 復發率Meta分析森林圖

圖5 發表偏倚圖

3 討論

反流性食管炎是消化科的常見病，其發生與食道括約肌松弛、食管裂孔疝、飲食相關，肥胖、高脂血癥、吸煙也是RE發病的危險因素[30,31]。RE的臨床表現可歸屬于中醫學中“吐酸”“反胃”“胃脘痛”范疇，諸多醫家均對此病提出見解。國醫大師楊春波認為此病發生多因環境和飲食損傷脾胃，濕熱內阻導致氣機升降失調，濕熱易纏綿，日久則造成腎陰陽失調[32]；白光教授認為情志失調，氣郁日久化熱阻滯中焦，胃氣上逆成病[33]；黃生維教授治療RE從肝論治，多因肝氣郁滯，橫逆犯脾胃，胃氣不得通降為病[34]。參照中醫診療專家共識[15]辨證分型可分為膽熱犯胃、肝胃郁熱、氣郁痰阻、瘀血阻絡、中虛氣逆、脾虛濕熱證。本文對肝胃郁熱型RE使用RevMan軟件進行Meta分析，按照納入指標及排除指標進行文獻篩選，經閱讀分析后納入文獻13篇，共計922例患者，從觀察組與對照組進行Meta分析評估療效。本研究納入的文獻中觀察組中藥使用頻率較多為吳茱萸、黃連、柴胡、白芍、海螵蛸、代赭石、煅瓦楞、半夏、陳皮等。吳茱萸疏肝泄熱、黃連苦瀉清肝胃之火，現代研究顯示二者的有效成分槲皮素、β-谷甾醇等可以發揮抑制胃酸和鎮痛抗炎的作用[35,36]；半夏降逆散結，其有效成分半夏生物堿具有止嘔的效果[37]；柴胡疏肝解郁；陳皮理氣化痰；海螵蛸可以抵抗胃酸對黏膜的侵害[38]。結果顯示中藥聯合質子泵抑制劑治療肝胃郁熱型RE療效更好。然本研究仍有不足之處，①納入文獻較少；②中藥方劑不統一，劑型為湯劑和顆粒劑，組成成分可隨證加減，劑量和藥材質量不完全一致；③所納入的文獻均為提及盲法、分配隱藏等，研究方案不嚴謹，患者后續隨訪情況不詳盡，文獻質量欠佳。

綜上，中藥聯合質子泵抑制劑治療肝胃郁熱型RE有一定的優勢，能有效緩解臨床，提高胃鏡下黏膜修復率，在遠期療程方面可一定程度減少復發率，提高患者生活質量，減輕患者痛苦。中醫以辨證論治為其特色，中藥的使用以個體化用藥為主，現在中藥劑型有湯劑、顆粒劑、中成藥等，方便攜帶，在患者日常生活或工作時使用能提供便利。但不同劑型療效是否存在差異仍需更大樣本量、更完善的研究來加以驗證。