絕經(jīng)后女性預防性卵巢切除術對性激素水平及骨密度的影響*

寧雯雯 馬瑛 朱一平 王安群

(1.成都醫(yī)學院；四川 成都 610000；2.綿陽市中心醫(yī)院；四川 綿陽 621700)

卵巢癌在發(fā)展中國家的發(fā)病率約為5/10萬，而發(fā)達國家的發(fā)病率約為發(fā)展中國家的2倍[1]。據(jù)統(tǒng)計，2015年我國約有5.2萬女性患者被確診為卵巢癌，同年因卵巢癌去世的約為2.2萬[2]。由于早期卵巢癌缺乏有效的篩查方法[3]，診斷時通常處于晚期，且復發(fā)率高，5年生存率僅為50%，因此是婦科癌癥相關死亡的主要原因。為了降低女性卵巢癌的發(fā)病率，將正常、無病變的卵巢在因子宮良性疾病需行子宮切除術時預防性切除這種術式已有近百年的歷史。隨著深入長遠的觀察發(fā)現(xiàn)[4-5]，這些突然失去卵巢的婦女發(fā)生內(nèi)分泌疾病、骨質疏松癥、性功能障礙、代謝綜合征、認知障礙、老年癡呆等的風險也顯著增加，嚴重影響患者生活質量，甚至導致死亡。這些現(xiàn)象說明，絕經(jīng)后的卵巢仍具備功能，對維持人體的組織、器官正常功能代謝仍有不可或缺的作用，尤其是骨骼。本研究通過對綿陽市中心醫(yī)院就診的因子宮良性疾病需行子宮切除術時預防性切除卵巢的絕經(jīng)后女性進行長期隨訪，了解術后性激素水平及骨密度變化情況，以期對絕經(jīng)后婦女因良性疾病需要切除子宮時“切不切卵巢”，作出更個體化、更人性化的利弊分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月～2021年1月在綿陽市中心醫(yī)院就診符合納入標準的絕經(jīng)后女性，均因子宮良性病變需行全子宮切除術同時選擇預防性切除雙側輸卵管卵巢，在確定手術方式后，與患者及家屬口頭及書面描述此次研究目的，患方知情理解后自愿參與此次研究、愿意術后定期隨訪，簽署知情同意書，此次研究符合醫(yī)學倫理學，獲得醫(yī)學倫理委員會批準。納入標準：①1年≤自然絕經(jīng)≤10年，因子宮良性疾病需要切除全子宮，并同時選擇性切除雙側輸卵管卵巢的女性。②既往無卵巢腫瘤病史。③既往無雙側輸卵管卵巢手術史。④術前血清卵泡刺激素水平高于25 mIU/mL。⑤患者及家屬均知情同意，能夠接受隨訪。排除標準：①術前陰道彩超檢查提示雙側卵巢之一已不可探及或者有卵巢占位性病變。②年齡>65 歲。③母系骨折家族史。④既往吸煙、過度飲酒病史。⑤既往應用影響骨代謝類藥物。⑥當前使用激素替代治療，或絕經(jīng)后有激素補充治療史6月及以上。⑦既往患有類風濕關節(jié)炎、甲亢、糖尿病及惡性腫瘤等慢性病可能引起繼發(fā)骨質疏松癥者。⑧既往高雄激素血癥病史。將最后1次自然月經(jīng)在1年以前定義為絕經(jīng)，按絕經(jīng)時間分為絕經(jīng)時間≤3年組(A組)及3年<絕經(jīng)時間≤10年組(B組)。

1.2 研究方法 收集患者基本信息，包括：年齡、初潮年齡、絕經(jīng)時間、妊娠頻次、分娩頻次、身高、體重，并計算體重指數(shù)(Body mass index，BMI)。于術前2天內(nèi)完善腰椎(L1-4)DXA檢查，抽取清晨9～11點空腹靜脈血5 mL完善血清FSH、LH、E2、T檢查；并于術后1月、6月、1年復查BMD、FSH、LH、E2、T。

2 結果

2.1 臨床病例基本信息資料 本研究共納入患者58例，子宮切除指征分別為：宮頸上皮內(nèi)瘤變 III級 44例(75.9%)、子宮肌瘤9例(15.5%)、子宮內(nèi)膜非典型增生3例(5.2%)、子宮脫垂 2例(3.4%)。平均年齡為(53.45±3.17)歲，平均絕經(jīng)時間為(3.85±1.66)年，平均初潮年齡為(14.53±1.96)歲，平均妊娠次數(shù)為(3.43±1.647)次，平均分娩次數(shù)為(1.26±0.593)次，平均體重指數(shù)值(22.67±2.356)。A組與B組相比，兩者在初潮年齡、妊娠頻次、分娩頻次、BMI上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 A組和B組基本信息比較

2.2 絕經(jīng)后女性雙側卵巢切除術后BMD及血清性激素水平變化情況 絕經(jīng)后女性手術前后腰椎骨密度和性激素水平數(shù)值變化統(tǒng)計，見表2。絕經(jīng)后女性在預防性卵巢切除術后骨密度在術后1月、術后半年、術后1年呈現(xiàn)出持續(xù)下降趨勢(P<0.05)，在術后1年時BMD約下降11.6%，見表2、圖1。B組女性BMD在術后1月、半年、1年下降程度均比A組更大，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表2 患者整體手術前后BMD及T、FSH、LH變化情況

圖1 絕經(jīng)后女性手術前后骨密度水平變化趨勢

表3 A組和B組術后各階段BMD及性激素下降水平比較

2.3 患者血清睪酮水平在術后1月時呈現(xiàn)下降趨勢，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，在術后半年時血清濃度較術前1月稍有升高，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，后仍呈持續(xù)上升趨勢，在術后1年時睪酮濃度與術前無明顯差異，見圖2。B組患者術后1月及術后半年血清睪酮水平均比A組高，但無明顯統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表4。

表4 A組與B組手術前后BMD及性激素水平比較

圖2 絕經(jīng)后女性手術前后血清睪酮水平變化趨勢

2.4 患者血清FSH水平在術后呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢，在術后1月時升高明顯，后上升較為緩慢，見圖3。患者血清LH在術后1月時升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但術后半年時有下降趨勢，但仍較術前高，術后1年時較術后半年又出現(xiàn)小幅上升，但兩者均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見圖4。在術后1年時A組FSH升高較B組明顯，在術后半年時A組LH升高較B組明顯，在其他術后時間血清T、FSH、LH變化中均無明顯差異，見表3。因手術前后血清雌激素檢測均低于檢測下線，即<10 pg/mL，因此結果中未列出雌激素變化情況。

圖3 絕經(jīng)后女性手術前后血清FSH水平變化趨勢

圖4 絕經(jīng)后女性手術前后血清LH水平變化趨勢

3 討論

為有效預防卵巢癌的發(fā)生，超過60%的婦科醫(yī)生會建議絕經(jīng)后女性在因良性疾病需行子宮切除術的同時預防性摘除卵巢[6]，其主要原因在于絕經(jīng)后卵巢內(nèi)分泌功能明顯下降甚至喪失，卵巢切除顯然獲益明顯。但對既往文獻的回顧發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女保留卵巢有益，這是從動物模型研究[7]、絕經(jīng)后預防性卵巢切除術[4]的觀察性研究數(shù)據(jù)中推測出來的，但關于絕經(jīng)后保留卵巢的危害或益處尚缺乏高質量的證據(jù)。卵巢惡性腫瘤于大多數(shù)女性而言是一種相對少見的死亡原因，如果月經(jīng)停止后的卵巢功能確實在維持骨密度以及機體內(nèi)分泌功能、心血管保護等方面發(fā)揮持續(xù)作用，那么心血管疾病和髖部骨折死亡風險的增加可能是一個主要危害健康問題。本文通過對比雙側卵巢無病變女性在預防性手術切除前后1年的性激素水平及骨密度變化情況，進一步證實絕經(jīng)后女性卵巢仍具有內(nèi)分泌功能。

絕經(jīng)后女性雌孕激素水平明顯下降，但既往研究表明[8-9]，雄激素分泌與自然絕經(jīng)無明顯相關性，在絕經(jīng)后仍保持相對穩(wěn)定狀態(tài)。Bui等[10]的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)自然絕經(jīng)后婦女在前后間隔兩年時間測量血清睪酮水平未見明顯變化。絕經(jīng)后卵巢繼續(xù)分泌大量的睪酮和適量的雄烯二酮，此外卵巢還能分泌極少量的雌激素。后來，在大約50%的絕經(jīng)后婦女中，卵巢繼續(xù)分泌一些睪酮，但很少分泌雄烯二酮[11]。2000年，Rancho的研究表明[12]，老年婦女雄激素來源的重要渠道仍然為卵巢分泌釋放，在卵巢完整的女性中，絕經(jīng)前后睪酮濃度較低，而在70～79歲年齡組中，總睪酮濃度增長至類似于絕經(jīng)前濃度，但在接受雙側卵巢切除術的婦女中，總睪酮濃度顯著持續(xù)降低。本研究觀察到在絕經(jīng)時間≤3年和絕經(jīng)時間>3年的兩組婦女中術前血清睪酮水平無明顯差異，但在術后1月，兩組平均血清睪酮水平均明顯下降，分別約為12.5%、15.3%，存在顯著的統(tǒng)計學差異，兩組之間的下降水平無顯著差異。術后短時間內(nèi)睪酮水平下降與其他研究的結果一致[10,13-14]，但這些研究顯示血清睪酮水平的下降幅度更大，從32.7%到50%不等，由于在這些研究中，術后首次進行血液取樣在術后6至8周或長達3月的時間內(nèi)，因此本研究睪酮下降水平低于其他研究結局。由于絕經(jīng)后婦女卵巢切除術后血清睪酮水平顯著降低，我們推測絕經(jīng)后卵巢可能繼續(xù)產(chǎn)生睪酮。

本次研究顯示，在卵巢切除術后血清睪酮水平經(jīng)過短暫的下降后，在術后半年兩組患者血清睪酮水平又呈逐漸上升趨勢，在術后1年時逐漸升高至術前水平，與王佳媛[14]的研究結果相符。由于女性雄激素前體的產(chǎn)生90%以上來自于腎上腺[15-16]，如血清硫酸脫氫表雄酮(DHEA-S)、DHEA、A等，而T主要來源于卵巢，其產(chǎn)生量幾乎占循環(huán)睪酮的三分之二，但是雄激素前體可于腎上腺或外周組織在酶的催化作用下轉化為睪酮，因此推測絕經(jīng)后女性卵巢切除后短暫的睪酮顯著下降，主要由于卵巢來源的睪酮喪失，而在術后1年睪酮又逐漸上升至術前水平，可能由于腎上腺及外周組織代償性增加雄激素前體向睪酮轉換，使絕經(jīng)后婦女卵巢丟失后睪酮的循環(huán)水平保持相對穩(wěn)定。

多項研究報道[17-18]從絕經(jīng)前1至3年開始，平均每年骨質流失率約為2%，持續(xù)5至10年，導致整個絕經(jīng)過渡期脊柱和髖部的骨密度平均損失10%至12%[19]。本研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)時間在1～10年內(nèi)女性預防性切除卵巢后1年骨密度下降了約11.6%，見表2，明顯高于既往研究報道未接受卵巢切除的絕經(jīng)后婦女骨丟失速率，因此，絕經(jīng)后卵巢仍對骨密度具有保護作用。婦女健康倡議協(xié)會(WHI)的一項前瞻性研究[20]發(fā)現(xiàn)循環(huán)中較高水平的游離睪酮與臨床骨質疏松性骨折風險降低相關，在術前、術后血清雌激素含量持續(xù)保持低于檢測下限水平。因此推測絕經(jīng)后卵巢分泌睪酮對絕經(jīng)后女性骨密度可能具有保護作用。在人類中，雄激素在女性骨骼形成中的作用機制仍不明確，相比女性，雄激素在男性中的研究更為廣泛，男性雄激素的缺乏會導致肌肉質量下降以及骨質疏松，但目前認為男性睪酮在骨骼中的大部分作用取決于其芳香化酶介導下轉化為雌二醇后作用于骨骼[21]。然而，各種骨形成及骨破壞細胞中存在雄激素受體的表達，男性的骨骼也整體比女性強壯，這表明雄激素可能在調節(jié)骨骼代謝方面也發(fā)揮了獨立作用。

本次研究發(fā)現(xiàn)卵巢切除術后FSH呈持續(xù)緩慢升高趨勢，但暫未發(fā)現(xiàn)FSH升高與骨密度下降之間存在相關性。PARK等人在絕經(jīng)后女性中進行了FSH與BMD的相關性分析，結果提示絕經(jīng)后婦女的骨質流失與高水平的FSH有關[22]，也有研究指出FSH似乎可直接影響骨骼的代謝，部分也可通過增強核因子kB配體(RANKL)的受體激活劑刺激破骨細胞的發(fā)育和活性[23]。但絕經(jīng)后預防性卵巢切除將導致女性骨密度丟失迅速是明確的。

4 結論

絕經(jīng)后女性預防性卵巢切除術不僅能夠導致患者體內(nèi)FSH、LH、T水平變化，還可使患者骨密度明顯下降，甚至進一步骨質疏松。