混合型高級別胎兒型肺腺癌1例

陳奕兆，秦長娟，崔 智，韓春山

(吉林大學中日聯誼醫院 胸外科，吉林 長春130033)

胎兒型肺腺癌(FLAC)因其由類似于胎兒肺的冠狀腺體構成而得名，分為低級別胎兒型肺腺癌(L-FLAC)和高級別胎兒型肺腺癌(H-FLAC)，其發病率僅占肺腺癌的0.5%，本文報道1例高級別胎兒型肺腺癌合并高級別神經內分泌癌，報道如下。

1 臨床資料

患者男性，82歲，因咳嗽咳痰，伴痰中帶血1個月于吉林大學中日聯誼醫院就診，入院后完善相關檢查，多腫瘤標志物：癌胚抗原(CEA) 1.14 ng/ml，神經元特異性烯醇化酶(NSE) 20.15 ng/ml，細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)4.47 ng/ml，鱗狀細胞癌抗原(SCC) 0.24 ng/ml。胸部CT平掃+增強：右肺上葉尖、后段見團片狀高密度影，邊界不清，范圍約8.0 cm×8.1 cm×8.3 cm，CT值約為11-31 Hu，縱隔窗范圍略減，呈軟組織密度，相應支氣管截斷，病變與鄰近胸膜分界不清，增強掃描動脈期CT值約14-32 Hu，靜脈期CT值約19-55 Hu。PET-CT：右肺上葉見伴糖代謝異常增高的團塊狀密度增高影，最大SUV值為17.56，大小約為76.5 mm×57.1 mm，其內見結節狀鈣化灶，右肺門見糖代謝增高淋巴結，最大SUV值為5.72，大小約14.7 mm×12.1 mm，結論：右肺上葉團塊狀密度增高影，考慮為MT，右肺門淋巴結轉移不除外。氣管鏡：右肺上葉分支氣管(考慮尖段)開口可見厚黃白苔，反復去除后似可見腫物阻塞，其余葉段開口光滑通暢，未見明顯異常。彩超引導下右肺腫物穿刺活檢，病理示：穿刺肺組織內大部分為壞死，殘余少許惡性腫瘤細胞，考慮為分化差的癌，建議進一步分子檢測除外SMARCA4缺失性腫瘤。完善相關檢查后未見手術禁忌，遂行開胸下右肺上葉切除術并清掃2、4、7、9、10、11組淋巴結，術后病理：高級別胎兒型腺癌合并高級別神經內分泌癌(大細胞和小細胞混合型)(大小12 cm×10 cm×10 cm)腫瘤組織廣泛出血及壞死，脈管內見癌栓，神經未見確切累及，胸膜可見累及，支氣管及血管斷端均未見著變，淋巴結未見轉移，PTNM：T3N0Mx。見圖1。免疫組化： ALK(D5F3)(-)，Ki67(90%+)，CK7(-)，TTF-1(-)，CgA(-)，Syn(弱+)，CD56(+)(圖2)，β-Catenin(膜+)(圖3)，CK(pan)(+)，Vimentin(+)，CR(-)，SALL4(上皮+)(圖4)，CK5/6(-)，CK20(-)，Villin(-)，CD34(-)，P40(-)，NSE(-)，P53(90%+)。患者家屬拒絕術后進一步治療，故未行基因檢測及放化療，無相關數據回報。術后隨訪5個月未見復發。

圖1 高級別胎兒型腺癌(光鏡 圖2 患者CD56陽性(免疫 圖3 患者β-Catenin 膜陽性 圖4 患者SALL4陽性(免疫

下見致密排列的腫瘤細 組織化學染色×100) (免疫組織化學染色 組織化學染色×100)

胞，似假腺樣期胎兒肺， ×100)

HE染色×100)

2 討論

FLAC因其由類似于胎兒肺的冠狀腺體構成而得名，1945年最早報道了此類疾病，彼時被稱為“肺內胚胎瘤”，1961年更名為肺母細胞瘤，但是隨著研究逐漸深入，發現肺母細胞瘤中有一部分“特殊成員”，它們僅由排列整齊類似于胚胎的腺上皮細胞組成，缺乏間葉成分，最終在1984年正式被命名為胎兒型肺腺癌。2011年肺癌指南將其歸入浸潤性腺癌的亞型。2015年又更改為肺腺癌的獨立亞型，并劃分成L-FLAC和H-FLAC。當H-FLAC合并其他類型肺癌的時候又可被稱為混合型高級別胎兒型肺腺癌(mixed H-FLAC)，剩余的為單純高級別胎兒型肺腺癌(pure H-FLAC)[1]。

FLAC發病率約占肺腺癌的0.5%，平均年齡為30-50歲，偶見于兒童，男女發病無明顯差異[2]，80%以上患者有吸煙史[3]。在周瑞婷[4]的文章中提到L-FLAC多為無吸煙史的中青年女性，而H-FLAC多為有重度吸煙史的中老年男性。病灶多見于上葉，左右肺無明顯差異。25%～40%的患者無明顯臨床癥狀[5]，僅在常規體檢時發現，其余患者多以胸痛為首發癥狀，可伴有咳嗽、咯血、胸悶氣短、呼吸困難等，癥狀無特異性。本例患者為有重度吸煙史的老年男性，主要癥狀表現為咳嗽咳痰伴痰中帶血，符合H-FLAC的特征。

FLAC的CT表現與臨床常見的實性肺惡性腫瘤無明顯差異，見肺內膨脹性腫塊，其內可存在液化壞死區，遠端伴少許炎癥(考慮腫物鄰近亞段支氣管管腔受壓，局部阻塞性炎癥所致)，增強后可見中度不均勻強化。PET-CT通常表現為糖代謝增高的腫塊，SUV值約為16-29，形態上表現同上訴CT，亦無特異性改變。但考慮其腫物實性成分較高，且發現時病變較大，筆者仍推薦完善PET-CT，有助于進行臨床分期，從而制定更適合患者的治療方案。本例患者CT表現為膨脹性腫塊，未見明顯液化壞死區，但是病灶中可見少許鈣化灶，在既往的文獻里未有相關報道，筆者認為可能為腫物內部炎性壞死后的組織自我修復產生，但是具體機制尚不明確。鈣化通常為肺內良性結節的提示，鈣化成分的出現會干擾臨床醫生對病灶性質的判斷，本例報道提示在診斷這種含有鈣化的較大實性病灶時，需要警惕H-FLAC的可能。

本病的診斷方式仍舊依賴于病理學檢查，主要包括術前支氣管鏡檢查、CT或超聲引導下肺穿刺活檢、以及術后的石蠟病理診斷。支氣管鏡下活檢受病變所處位置影響，僅適用中央型病變，術前穿刺因所獲取組織量少，常常導致病理結果不準確，故最終診斷仍依靠術后石蠟病理。

FLAC在大體上呈結節狀或分葉狀實性腫塊，質地中等偏硬，與周圍肺組織分界清楚，無包膜，切面呈灰白色或棕褐色，部分腫物切面可見出血或囊性變。

鏡下可見復雜的冠狀腺樣結構，排列緊密，間質較少且分化成熟，細胞較幼稚，富含糖原，無纖毛，呈柱狀或立方狀，似假腺樣期胎兒肺的腺管；細胞胞質透明，呈嗜酸性，胞核透亮，可見類似于分泌期子宮內膜腺體的特征性核上/核下空泡；腫瘤性腺體被疏松的纖維粘液間質包繞。除上訴共性內容外，還可見到兩種不同的鏡下表現，據其可將FLAC細分為L-FLAC和H-FLAC。其中L-FLAC細胞核輕度異型，核分裂象少，并伴有桑椹樣結構(在腺體基底部或腔面上，發現有鱗狀細胞樣細胞形成的實性球體，類似鱗狀上皮巢，但不見細胞間橋和角化珠形成)，壞死成分罕見，少見間質脈管內癌栓、神經侵犯及胸膜侵犯，由良性形態的梭形肌纖維母細胞形成；而H-FLAC細胞核異型明顯，核分裂象多見，缺乏桑椹樣結構，壞死成分常見，同時可合并其他類型的肺癌，例如腺癌、鱗癌、小細胞癌、大細胞癌等，本文報道的即為高級別胎兒型腺癌合并高級別神經內分泌癌(大細胞和小細胞混合型)，據文獻報道約有20%的H-FLAC合并高級別神經內分泌癌[4]，考慮由H-FLAC中的神經內分泌細胞局部過度生長所致[1]，需要進一步研究以確定合并其他類型肺癌是否會惡化H-FLAC的預后。

在免疫表達方面，L-FLAC常表達TTF-1、β-catenin，90%的這類患者還可表達神經內分泌標記物CgA、Syn。H-FLAC常表達AEP、SALL4、glypican-3，70%的患者中神經內分泌標記物CgA、Syn和CD56至少有一種呈陽性。兩者在免疫表達上的最大鑒別點為β-catenin和P53[6]，L-FLAC的β-catenin異常表達于細胞核/質，P53低表達或陰性；H-FLAC在免疫表達上與傳統的肺腺癌更為相似，β-catenin表達于細胞膜，且P53通常過度表達，本例患者符合此特點。

FLAC 首選手術治療，通常將肺葉切除術伴縱隔淋巴結清掃作為標準術式，至于放化療、靶向治療、免疫治療等方式在治療有效性上暫無定論。Chanhee Kyung[7]報道了一例晚期L-FLAC，以“每周25 mg/m2多西他賽，持續6周”并同時進行放射治療為方案進行治療，患者完成了計劃的治療方案后復查CT示腫塊縮小明顯，且無其他部位疾病進展，提示該方案治療效果有效。Sihame Lkhoyaali[8]使用“3個周期的依托泊苷+順鉑”化療方案對患者進行治療，復查CT顯示腫瘤體積減少12%，根據RECIST標準對應于疾病穩定，提示用藥效果不明顯，作者考慮為研究對象的增殖指數較低(Ki67為1%)所致。綜上，關于FLAC的放化療的具體使用方案及療效仍需進一步探索。靶向及免疫治療方面，對于常規肺腺癌而言，EGFR和KRAS的突變概率分別為60.6%、13%[9]，但是由于其在FLAC中的突變較為少見，同時FLAC中PD-1和PD-L1的表達也較低，故目前已知的靶向治療及免疫治療手段對于FLAC而言作用有限。另外發現β-catenin突變雖在普通肺癌中較少見，但在FLAC中多見，有文獻研究[10]表明Wnt通路在腫瘤干細胞生物特性的維持方面起著重要作用，β-catenin正是這一途徑的關鍵因子，FLAC形成與發展的可能機制為β-catenin的異常激活促使腫瘤干細胞自我更新及調節分化功能失調。除以上3種基因突變外，還可以見到BRCA2、TSC2、CTNNB1和DDR2等少見基因突變，隨著全基因組測序等高通量檢測技術的廣泛應用，有望找到特征性的分子遺傳學改變，為以后的靶向及免疫治療提供支持靶點。本例患者PET-CT僅提示同側肺門淋巴結的轉移，未見手術禁忌癥，首選手術治療，術后我們雖然期待進一步的檢測結果，從而可以更好的幫助我們認識疾病，但是因為患者家屬拒絕，故未能進一步獲得后續檢測及治療報道。

L-FLAC為低度惡性腫瘤，確診時分期較早(常處于Ⅰ-Ⅱ期)，手術治療后通常恢復良好，5年總生存率可達70%-80%[5]；H-FLAC病變惡性程度較高，確診時常為中晚期，少部分早期(Ⅰ期)發現的H-FLAC，經治療后 5 年總生存率為57%，大多中晚期(Ⅱ-Ⅳ期)H-FLAC的 5 年總生存率為22%。Suzuki[11]研究還表明在年齡、性別、吸煙、腫瘤大小、胸膜有無侵犯、淋巴血管有無侵犯、腫瘤分期等臨床病理因素中，只有腫瘤分期與總生存期顯著相關。另外該文獻提示高級別胎兒型肺腺癌成分為肺腺癌預后差的指標，其危險程度與存在微乳頭及實性成分相當，故筆者認為當病理中含有高級別胎兒型肺腺癌成分時，無論多少，都應進行提示，以防影響患者治療方案的制定及對患者預后的判斷。

綜上所述，FLAC作為肺腺癌的獨立亞型，發病率僅占肺腺癌的0.5%，其確診方式依賴于病理學診斷，CT及PET-CT在診療上有一定的輔助價值，但是在分子方面除β-catenin突變，尚無統一且明確的特征，仍需進一步研究。因為該疾病較為少見，其分類H-FLAC則更為少見，故其在放化療、靶向治療、免疫治療等輔助治療尚未形成指南，目前文獻多為試驗性的用藥觀察療效，且療效有限，后續需要持續的研究進一步探索有效的輔助治療方案。