SGLT-2抑制劑干預T2DM主要心血管危險因素研究

荊峰，張家立，羅超，宮俊龍

心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)為2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)主要并發癥，也是導致其殘疾及死亡的主要原因，T2DM患者存在一種及以上心血管危險因素即屬于心血管疾病高風險人群[1-3]。T2DM合并CVD與多種因素有關，多數因素可通過藥物干預能降低其危險因素風險[4]。達格列凈屬于鈉—葡萄糖協同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑，可提升葡萄糖排泄，降低血糖水平，為T2DM常用治療藥物。近年來研究發現，SGLT-2抑制劑不僅具有降糖作用，還對主要心血管危險因素具有一定影響[5]。基于此，現探究SGLT-2抑制劑對T2DM患者主要心血管危險因素的影響，以期為T2DM治療提供循證依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年10月—2021年10月鞍鋼集團公司總醫院心內科收治的T2DM患者144例作為研究對象，按照隨機數字表法以1∶1比例分為對照組、觀察組，各72例。2組性別、年齡、體質量指數(BMI)、病程、吸煙、飲酒、合并癥、T2DM家族遺傳史比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準(20190821103)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 對照組與觀察組T2DM患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：①均符合“國家基層糖尿病防治管理指南(2018)”[6]診斷標準；②存在主要心血管危險因素：肥胖(BMI≥24 kg/m2)，血糖異常[糖化血紅蛋白(HbA1c)≥7.5%]，血脂異常[總膽固醇(TC)≥5.2 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥3.1 mmol/L或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L或三酰甘油(TG)≥1.8 mmol/L]，高血壓[收縮壓(SBP)≥140 mmHg伴或不伴舒張壓(DBP)≥90 mmHg]，滿足任意一項即可；③無心肌缺血或疑似心肌缺血表現，無周圍血管、腦血管事件史；④依從性良好，均配合完成相關檢查、治療。(2)排除標準：①存在冠心病患者；②重要器官功能障礙；③精神異常、認知障礙；④近期存在T2DM急性并發癥；⑤存在免疫、血液系統疾病；⑥伴惡性腫瘤；⑦感染、活動性炎性反應；⑧對本研究涉及藥物過敏。

1.3 治療方法 對照組：根據糖尿病防治管理指南[6]予以運動治療、飲食治療等，同時根據患者情況采用口服降糖藥(不包括SGLT-2抑制劑)或注射胰島素治療，他汀類或貝特類藥物進行降脂，血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素轉化酶受體抑制劑、鈣拮抗劑等降壓；阿司匹林(河南永和制藥有限公司)100 mg/d口服；同時囑咐患者戒煙、戒酒。觀察組：在對照組基礎上加用SGLT-2抑制劑(達格列凈，AstraZeneca AB公司)5 mg/次，午餐前口服，每天1次。2組均連續治療3個月。

1.4 觀測指標與方法

1.4.1 血壓、肥胖指標檢測：于治療前及治療3個月后上午8∶00—10∶00測量SBP、DBP；肥胖指標[BMI、腰臀比(WHR)]。

1.4.2 血糖指標檢測：在治療前及治療3個月后留取患者晨起空腹肘靜脈血3 ml，以全自動生化分析儀(美國貝克曼公司，AU5800型)測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)，以親和色譜層析法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)水平。

1.4.3 血脂水平檢測：上述靜脈血以全自動生化分析儀(美國貝克曼公司，AU5800型)檢測TC、LDL-C、HDL-C、TG水平。

1.4.4 血清炎性相關因子水平檢測：留取患者晨起空腹肘靜脈血4 ml，離心留取血清，以酶聯免疫吸附法測定C-反應蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、同型半胱氨酸(Hcy)，試劑盒由上海酶聯生物公司提供。

1.4.5 血清脂聯素(APN)、瘦素(LP)、抵抗素(resistin)水平檢測：上述血清以酶聯免疫吸附法測定APN、LP、resistin水平，試劑盒購自南京信帆生物公司。

1.4.6 不良反應發生情況：記錄治療期間腹痛、腹瀉、惡心嘔吐、頭昏眼花、心悸等不良反應。

2 結 果

2.1 2組治療前后肥胖指標、血壓水平比較 治療前2組BMI、WHR、SBP、DBP比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后2組BMI、WHR、SBP、DBP均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 對照組與觀察組T2DM患者治療前后肥胖指標、血壓水平比較

2.2 2組治療前后血糖指標比較 治療前2組FPG、HbA1c、2 hPG水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后2組FPG、HbA1c、2 hPG水平均降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 對照組與觀察組T2DM患者治療前后血糖指標比較

2.3 2組治療前后血脂水平比較 治療前2組TC、LDL-C、HDL-C、TG水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后2組TC、LDL-C、TG水平均降低，HDL-C水平均升高，且觀察組改善程度優于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 對照組與觀察組T2DM患者治療前后血脂水平比較

2.4 2組治療前后血清炎性相關因子水平比較 治療前2組血清CRP、IL-6、TNF-α、Hcy水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后2組血清CRP、IL-6、TNF-α、Hcy水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 對照組與觀察組T2DM患者治療前后血清炎性相關因子水平比較

2.5 2組治療前后血清APN、LP、resistin水平比較 治療前2組血清APN、LP、resistin水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月后2組血清APN升高，LP、resistin水平降低，且觀察組改善程度優于對照組(P<0.05)，見表6。

表6 對照組與觀察組T2DM患者治療前后血清APN、LP、resistin水平比較

2.6 2組不良反應發生率比較 2組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(χ2=0.929，P=0.335)，見表7。

表7 對照組觀察組T2DM患者不良反應發生率比較 [例(%)]

3 討 論

T2DM除糖代謝紊亂外，還伴有高血壓、血脂紊亂、肥胖等多種致動脈粥樣硬化因素，導致CVD發生風險明顯增加，并成為影響T2DM患者生存時間的主要原因[7]。T2DM心血管危險因素包括年齡、血糖、性別、血壓、血脂、肥胖等，除去性別、年齡等不可控因素，血糖、血壓、血脂、肥胖等均為可控、可逆因素[8]。因此對以上多種危險因素綜合控制對降低CVD發生率十分重要。

T2DM發生CVD往往是多因素造成的結果，脂類代謝異常是造成動脈粥樣硬化的重要因素；而長期高血糖狀態下會造成心血管系統發生改變，從而增加心血管疾病風險；同樣高血壓可使血管內皮通透性增加導致動脈血管粥樣硬化，也可增加心血管疾病風險[9]。因此對于T2DM的治療，除控制血糖外，同樣需對血壓、血脂等主要心血管危險因素進行控制。SGLT-2為腎臟近曲小管上葡萄糖轉運體，是保證腎臟葡萄糖穩態關鍵因素，抑制SGLT-2可降低血糖水平，但并不刺激胰島素分泌，使低血糖風險降低；達格列凈為SGLT-2抑制劑，通過抑制SGLT-2，可降低尿液中葡萄糖在腎小管的重吸收，增加葡萄糖外排率，從而達到降低血糖效果[10]。隨著對SGLT-2抑制劑研究深入，發現其不僅能控制血糖水平，還能降低CVD風險[11-14]。在一項Meta分析中指出SGLT-2抑制劑能改善T2DM患者長期臨床結果，包括全因死亡率、不良心腦血管事件等[15]。且歐洲心臟病學會及歐洲糖尿病研究協會制定的糖尿病和CVD指南[16]中指出，對于T2DM伴CVD或存在高危心血管病風險者，可采用SGLT-2抑制劑降低心血管事件風險。以上研究均表明，SGLT-2抑制劑可降低糖尿病患者心血管事件風險，改善長期預后。但臨床關于SGLT-2抑制劑對T2DM主要心血管危險因素的干預效果的相關研究鮮有報道。基于此，本研究對T2DM患者采用SGLT-2抑制劑治療，通過分析治療前后主要心血管危險因素的變化發現，治療后肥胖、血壓、血脂等主要心血管危險因素均得到明顯控制，且安全性良好，與Cowie等[17]研究結果類似。可見SGLT-2抑制劑使T2DM患者CVD風險降低的原因可能歸根于危險因素得到了有效控制。分析相關機制可能與以下幾方面有關：(1)SGLT-2抑制劑可通過降低血糖水平，減輕機體高血糖狀態，降低血管及心肌損傷，從而抑制動脈粥樣硬化及心肌纖維化，發揮降壓、改善心功能作用；(2)SGLT-2抑制劑可直接抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(RAAS)活性，同時可對鈉、葡萄糖共轉運產生抑制作用，發揮滲透性利尿效果，間接抑制RAAS活性，延緩動脈粥樣硬化進程，使血管內皮功能得以改善，進而發揮降壓效果；(3)由于SGLT-2抑制劑可使尿液中葡萄糖大量外排，而尿液外排需要消耗大量能量，能量的消耗有助于降低體質量，從而改善肥胖癥狀，且體質量的控制本身就具有降壓效果；(4)血糖的顯著降低可使血糖過高造成的血液流動受阻、血液黏稠情況緩解，從而有助于血脂水平的改善[18-20]。因此SGLT-2抑制劑可通過多種機制發揮降壓、調脂、減重的作用，控制T2DM主要心血管危險因素，從而降低不良心血管事件的風險。

研究指出，炎性相關因子為T2DM患者代謝紊亂產物，在T2DM心血管疾病的發生、發展中具有重要作用[21-22]。研究指出，T2DM患者在高糖刺激下產生氧自由基，氧自由基的產生使核因子κB被激活并攻擊線粒體呼吸鏈，使線粒體功能被破壞，釋放細胞死亡誘導因子，從而誘發炎性反應，導致IL-6、TNF-α、Hcy等促炎因子、CRP炎性因子釋放，導致微血管損害或動脈粥樣硬化，從而參與心血管疾病的發生、發展[23-24]。因此T2DM的治療在控制主要心血管危險因素前提下，調控以上炎性因子，對提升控制主要糖尿病心血管危險因素具有幫助。本研究采用SGLT-2抑制劑治療后炎性因子表達明顯降低，可見SGLT-2抑制劑能抑制炎性相關因子表達，從而有助于心血管疾病的防治。Leng等[25]指出，SGLT-2抑制劑能通過抑制NLRP3炎性小體減輕動脈粥樣硬化，這一機制可能通過活性氧—NLRP3—Caspase-1途徑抑制巨噬細胞分泌白介素-1β等炎性因子有關。進一步說明了SGLT-2抑制劑的抗炎作用。另有研究指出，resistin、APN、LP為脂肪組織分泌的細胞因子，均與T2DM微血管病變的發生具有一定關系[26]。Resistin具有致肥胖作用，可通過上調黏附因子、趨化因子水平，誘導血管收縮痙攣，促使動脈粥樣硬化形成；LP可促使血管平滑肌增殖、分裂，引發內皮功能紊亂，同時還可促使血小板聚集、微血栓形成，參與心血管事件的發生；而APN可增加脂肪酸氧化，具有改善胰島素抵抗、調控血管內皮細胞炎性反應、抗動脈粥樣硬化等作用[27-28]。本研究通過采用SGLT-2抑制劑治療后APN、LP、resistin水平均得到明顯改善，由此推測SGLT-2抑制劑對resistin、APN、LP等脂肪因子也具有一定調控作用，從而降低不良血管事件發生率。但具體相關機制尚未明確，可作為后續研究重點。

綜上所述，在常規治療基礎上加用SGLT-2抑制劑可進一步控制T2DM患者肥胖、糖脂代謝紊亂、炎性反應、高血壓等主要心血管危險因素，并調節脂肪因子表達，且安全性良好。本研究嚴格篩查入組人群，對多種主要心血管危險因素及血清學指標詳細分析，得出結論可信度高，為更多學者提供良好借鑒。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

荊峰：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；張家立：實施研究過程，論文審核；羅超：實施研究過程，統計學分析；宮俊龍：實施研究過程，資料搜集整理