抗Mi-2抗體陽性特發性炎性肌病臨床及病理特征分析：附7例報道及文獻復習

藺穎，陳娟，劉孟洋，石強

特發性炎性肌病(idiopathic inflammatory muscle disease，IIM)是一組異質性的自身免疫性疾病，以進行性肌無力、肌電圖異常、肌酶升高和肌肉炎性細胞浸潤為特征，常伴有其他系統受累表現。2018年歐洲神經肌肉中心(European Neuromuscular Centre ,ENMC)基于臨床表現、骨骼肌特征性病理改變及肌炎特異性自身抗體(myositis specific autoantibodies, MSAs)將IIM分為4型:多發性肌炎、皮肌炎(dermatomyositis，DM)、散發性包涵體肌炎和壞死性自身免疫性肌炎[1]。抗染色體重塑酶(nucleosome-remodeling deacetylase complex, Mi-2)抗體是迄今已鑒定出的5種皮肌炎特異性抗體(dermatomyositis specific antibody,DMSA)之一[2]。本研究應用免疫印跡法篩選抗Mi-2抗體陽性IIM患者，歸納其臨床及骨骼肌病理特點，并結合文獻報道進行比較，以提高對此類患者的認識，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2019年1月1日—2022年2月28日在解放軍總醫院第一醫學中心行肌肉活檢篩選出抗Mi-2抗體陽性IIM患者7例臨床資料。7例患者中男2例，女5例，就診年齡21～70歲，起病年齡21～69歲；慢性病程5例，急性起病2例。腫瘤和其他免疫系統疾病：甲狀腺低度惡性癌、系統性紅斑狼瘡(SLE)病史、陰莖癌手術史各1例；甲狀腺功能減退病史2例，其中1例在疫苗接種后發病。本研究經醫院倫理委員會批準(S2022-399-01)，所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 臨床表現 7例患者中肌痛5例，肌萎縮3例；頸部肌無力2例，近端肌無力6例(85.71%)，球肌受累2例，呼吸肌受累1例，不伴肌無力1例。肌電圖表現為運動單位電位時限明顯縮短，平均電壓及重收縮時峰值電壓降低，提示肌源性損害。

肌外表現：(1)皮疹：4例出現皮疹，受累范圍廣泛，均有面部受損，頸部和手指受累2例，軀干部(胸、腹、背)和四肢受累2例，皮損為多發片狀深暗紅色，粗糙、表面有鱗屑，水皰、血皰、破潰后結痂或形成潰瘍，伴瘙癢、疼痛。(2)呼吸系統損害：合并肺部感染4例，合并間質性肺病(interstitial lung disease，ILD)1例。(3)關節痛：合并關節痛3例。

1.3 實驗室檢測 血清肌酸激酶(creatine kinase,CK)峰值波動范圍15.6～14 240 U/L。WBC升高1例。1例 ANA滴度1∶100，其余病例ANA滴度均≥1∶1 000。MSAs: 抗Mi-2抗體均陽性，Mi-2ɑ的波動范圍(-～+++)，Mi-2β的波動范圍(-～++)，其中Mi-2ɑ(+++)單陽性1例，Mi-2β(+)單陽性3例，Mi-2ɑ和Mi-2β聯合陽性2例，Mi-2陽性但未區分亞型1例。1例伴抗PM/SCL抗體(+)、抗SRP抗體(+)、抗Jo-1抗體(+)；1例伴抗Ku抗體(+)；1例伴Ro-52(++)、U1-nRNP(+)。

1.4 影像學檢查 胸部CT：5例患者可見肺葉的炎性改變，其中1例可見雙肺外周間質性肺炎，雙側胸膜增厚，心包少量積液。4例可見散在小結節，均考慮為良性。

MR表現：2例完成骨骼肌MR檢查，分別可見雙側骨盆及大腿肌群、頸項部肌肉及棘間韌帶，片狀長T2高信號和STIR高信號，提示肌肉和韌帶炎性改變，見圖1。

注：A、B均為 T2圖像，分別可見頸后肌群及棘間韌帶片狀長T2高信號，提示肌肉和韌帶的炎性改變

1.5 骨骼肌病理結果 7例骨骼肌病理可見炎性肌病的病理改變，符合束周免疫肌病的病理特點。具體可見束周肌纖維變性、萎縮和壞死，并伴炎性細胞浸潤；可見肌纖維片狀分布的中央壞死及周圍再生肌纖維(centrally necrotic-and-peripherally regenerating ,CNPR)。免疫組織化學染色MHC-Ⅰ肌內衣表達陽性和MxA束周肌纖維膜和肌漿陽性表達，見圖2。

注：A.肌間質血管周圍大量炎性細胞浸潤(HE染色，×200)；B.束周肌纖維變性萎縮伴炎性細胞浸潤(HE染色，×200)；C.可見束周肌纖維變性萎縮壞死(NADH染色，×200)；D.肌纖維微梗死和中央壞死周圍再生肌纖維(HE染色，×200)

1.6 治療與轉歸 7例患者使用糖皮質激素和免疫抑制劑(包括嗎替麥考酚酯3例、環磷酰胺2例、硫唑嘌呤1例、他克莫司1例)聯合用藥，治療后3個月，患者病情均較前好轉，表現為皮疹范圍的縮小和肌無力癥狀的好轉，但需長期隨訪有無惡性腫瘤。

2 討 論

DMSAs的發現改變了基于臨床癥狀(1975年Bohan和Peter基于皮膚損傷和肌肉無力)和臨床病理學標準(2018ENMC-DM)提出的DM分類標準[1]。在2018年ENMC-DM共識中，將以下5個DMSAs作為DM血清學標準[2]：抗轉錄中介因子1-γ、抗Mi-2、抗黑色素瘤分化基因5(melanoma differentiation antigen 5,MDA5)、抗核基質蛋白2和抗小泛素樣修飾激活酶。DMSA相關臨床表型和病理表型研究大多數僅限于小型研究，并不包括在2018年的ENMC-DM中。

盡管抗Mi-2抗體是IIM中發現的第一個自身抗體，但抗Mi-2抗體陽性IIM患者的臨床及病理特征仍未明確[3]。1976年Reichlin等[4]在1例名為“Mi”的DM患者血清中發現一種新的抗體，并命名為抗Mi-2抗體；1980年Nishikai等[5]將Mi抗體分為抗Mi-1抗體和抗Mi-2抗體，其中抗Mi-2抗體屬于MSAs；1995年Ge等[6]通過噬菌體展示技術發現240 kD條帶上的主要靶抗原分別為Mi-2ɑ和Mi-2β，對應抗Mi-2ɑ抗體和Mi-2β抗體。本研究收集7例肌肉活檢病例，抗Mi-2抗體陽性但未區分亞型1例，抗Mi-2ɑ和Mi-2β抗體雙陽性2例，抗Mi-2ɑ抗體單陽性1例，抗Mi-2β抗體單陽性3例。文獻報道抗Mi-2抗體可與其他MSAs同時出現，如抗NXP2和Jo-1抗體[7]。本研究觀察到1例同時出現MSAs(SRP、Jo-1)和肌炎相關性自身抗體(MAAs)(PM/Scl)，2例伴發MAAs(Ku、Ro52/U1-nRNP)，上述病例骨骼肌病理符合DM的改變，故仍歸類為抗Mi-2抗體陽性IIM。

既往有多個團隊對于抗Mi-2抗體陽性的IIM的發病情況進行統計研究。Betteridge等[8]于2019年的一項歐洲IIM的聯合隊列研究，其中抗Mi-2抗體陽性的IIM患者發病率為5.4%(88/1 637)。Li等[9]于2019年對497例IIM患者進行了回顧性研究，其中抗Mi-2抗體陽性的發病率為6.2%(31/497)。Gómez等[10]于2021年的一項基于IIM患者的多中心橫斷面研究，其中抗Mi-2抗體陽性的IIM患者的發病率為10.2%(23/226)，其中女性占比為69.57%(16/23)，發病年齡約為43.4±17.6歲，其中為慢性病程者占比39.13%(9/23)。抗Mi-2抗體陽性的IIM患者較為少見，發病人群主要為中年人，男女均可受累，可表現為慢性病程。本組7例患者的發病年齡為43.7±16.3歲，女性占比為71%(5/7)，慢性病程占比為71%(5/7)，除本組患者慢性病程人數較多外，其余均與文獻報道的范圍大致相符。

抗Mi-2抗體陽性IIM的臨床表型包括高CK、經典DM皮疹和肌無力[3，10-13]。Sharma等[14]納入34例幼年型皮肌炎(JDM)患兒僅有1例抗Mi-2抗體陽性，在入組時肌肉力量正常。抗Mi-2抗體陽性的IIM患者表現為典型的皮損和肌炎，很少與內部惡性腫瘤和ILD相關。Hengstman等[15]系統評價來自歐洲6個中心的48例抗Mi-2 IIM陽性肌炎患者中，伴關節痛39例，伴關節炎26例，伴雷諾現象25例，伴ILD 16例。Hydzik等[16]報道1例抗Mi-2抗體相關IIM患者出現經典皮損、關節痛、肌痛和肌酶升高。本組7例患者中，CK最高14 240 U/L，2例肌酶正常，4例伴面部、頸部、手指甚至軀干皮膚紅斑疹。6例近端肌無力，1例肌力正常，伴吞咽困難2例，伴關節痛3例，伴肌痛5例，伴肌萎縮3例。Hamaguchi等[17]研究376例日本成年IIM患者中9例抗Mi-2陽性患者與無ILD或惡性腫瘤的經典DM相關。Li等[9]入組497例IIM患者中發現31例抗Mi-2抗體陽性，其中22例進行胸部CT檢查，診斷伴ILD者4例，不伴ILD者18例，經Logistic回歸分析發現，抗Mi-2抗體是ILD發生的保護因素之一。抗Mi-2α抗體和抗Mi-2β抗體陽性IIM中ILD和惡性腫瘤的發生率較低[18-19]。本組7例病例中，僅1例伴發ILD，2例伴發癌癥，SLE、甲狀腺功能減退/疫苗接種后和甲狀腺功能減退的免疫性疾病各有1例。雖吻合文獻中報道的ILD患病率低，但惡性腫瘤發生率仍較高。

在2018年的ENMC-DM中，只有束周萎縮和MxA的肌纖維表達被作為明確的病理標準。肌漿MxA表達比束周萎縮對DM診斷的敏感度更高[20-23]。但肌漿MxA表達可以分布束周肌纖維，也可單純散在或彌漫分布，束周分布常見于抗Mi-2 DM，單純散在或彌漫分布常見于抗MDA5 DM[24]。抗Mi-2抗體陽性IIM的組織學特征符合肌束周免疫肌病(immune myopathies with perimysial pathology,IMPP)[25]，如束周萎縮、束周壞死、束周炎性反應和束周MxA表達。本研究中病例同樣出現束周炎性反應、束周萎縮、束周壞死和束周肌漿MxA表達，符合抗Mi-2抗體陽性IIM的肌束周病理特點。CNPR經常存在于微梗死的肌肉活檢中，卻與微梗死無關，常見于抗Mi-2抗體陽性IIM中，可能是通過一種不同于抗NXP-2DM的潛在病理機制發展起來[24]。本研究中可見CNPR樣病理改變，符合文獻報道。

抗Mi-2抗體陽性IIM對于類固醇的治療反應和預后良好[26]。Deakin等[27]報道抗Mi-2似乎對JDM患者有保護作用，這些患者隨著時間的推移，繼續接受治療的幾率低了7.06倍(95%CI1.41～35.36，P=0.018)。本組7例患者經激素聯合免疫抑制劑治療后，臨床癥狀改善較好，但長期預后仍需進一步隨訪。

總之，抗Mi-2抗體陽性IIM臨床表型多見經典DM紅疹，肌肉活檢可見典型DM束周病理免疫肌病的改變，伴ILD較少，可伴惡性腫瘤或甲狀腺功能減退等免疫相關因素，類固醇聯合免疫抑制劑反應較好，但長期預后尤其伴發惡性腫瘤的患者需進一步的隨訪。

利益沖突聲明：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

藺穎：資料收集整理，論文撰寫；陳娟、石強：設計研究方案，論文審核；劉孟洋：資料收集整理