中國結核病疫苗研發現狀及展望

張夢嫻 王倪 黃飛 周麗平 趙雁林

結核病是全球公共衛生面臨的重大挑戰之一，也是僅次于新型冠狀病毒感染的世界第二大單一感染源致死原因。根據世界衛生組織(World Health Organization, WHO)報告，2020年估算全球新發結核病患者數為990萬，結核病發病率為127/10萬，約130萬例死亡[1-2]；估算我國結核病新發患者為84.2萬例，發病率為59/10萬，在30個結核病高負擔國家中我國估算結核病發病數排第二位[2]。2015年WHO印發《終止結核病流行戰略》，其目標是到2035年全球結核病發病率下降到10/10萬以下，2015—2020年階段性目標為結核病發病率下降20%[3]，但目前全球結核病發病率年遞降率僅為2%左右，基于目前的結核病防控手段很難實現2035年的目標。

按照傳染病流行的基本規律和防控原則，通過早發現、早診斷、早治療和早管理，在有效控制傳染源的基礎上，疫苗是減少甚至消滅傳染病最成功和最有效的公共衛生干預措施之一。有效的結核病疫苗對于保護結核病易感人群、阻斷結核病傳播，以及降低結核分枝桿菌潛伏感染人群發病至關重要，但目前全球唯一在廣泛使用的結核病疫苗——卡介苗(BCG)對預防結核分枝桿菌傳播的效果有限。BCG的主要接種對象是新生兒，用于降低兒童結核性腦膜炎及血行播散性肺結核的發病，保護率為54%～82%[4]，其保護效力會隨著年齡的增長而降低，既不能預防大部分成人結核感染和發病，也不能防止潛伏感染者發病，而潛伏感染者發病是結核病在社區傳播的主要來源[4]。

為實現終止結核病流行戰略目標，亟需研發針對所有年齡段都有效的新型結核病疫苗[5-6]。遏制結核病伙伴關系《2018—2022年全球終止結核病計劃》呼吁2018—2022年全球需提供大約30.67億美元開展結核病疫苗研發[7]，然而2018—2020年實際投入僅3.45億美元[8]。世界衛生組織2021年報告指出，截至2021年8月，全球共有14種結核病疫苗進入臨床試驗階段，包括Ⅲ期臨床試驗4種，Ⅱ期臨床試驗8種，Ⅰ期臨床試驗2種[1]。縮短疫苗的研發周期需要廣泛的全球合作、數據共享、加快審批監管流程、增加經費投入等措施。疫苗的推廣需要基于更為廣泛的社會、經濟和人群健康影響因素等相關數據和研究。

一、 我國進入臨床研究階段的結核病疫苗現況

我國開展了結核病疫苗研發，涵蓋預防性和治療性兩個研發方向，其中，進入臨床研究階段的結核病疫苗共有4款，詳見表1。

表1 我國進入臨床研究階段的結核病疫苗現況

(一)無細胞恥垢分枝桿菌疫苗

無細胞恥垢分枝桿菌疫苗(M.S疫苗)采用高壓氣流剪切技術制備，不僅保留了有較強佐劑作用的細胞壁多糖、可誘導淋巴因子產生的蛋白多肽及富含細菌DNA，并具有較強免疫活性的胞嘧啶與鳥嘌呤核苷酸(CpG DNA)聚合體，而且經低速離心去除了顆粒，可多次注射。動物實驗證實，M.S疫苗可有效抑制或殺死豚鼠體內的結核分枝桿菌，減輕豚鼠各臟器的病變程度，對結核分枝桿菌感染豚鼠具有明顯的保護作用。Ⅰ期臨床研究已證實，M.S疫苗具有良好的安全性,并可顯著降低結核病高危人群純蛋白衍生物(PPD)皮膚試驗反應的強度[9-11]。Ⅱ期臨床試驗完成了免疫劑量和免疫程序及疫苗接種后細胞免疫觀察的研究，結果未發表。

(二)注射用母牛分枝桿菌

注射用母牛分枝桿菌(微卡)是一種特定的溶菌產物，用母牛分枝桿菌培養后收集的菌體，經高壓均質、滅活后加入穩定劑凍干制成，主要有效成份為母牛分枝桿菌菌體蛋白，經藥效學研究顯示，其具有雙向免疫調節功能[12]。

微卡于2021年6月獲得國家食品藥品監督管理局批準，但是目前該生物制品未被納入疫苗范疇，屬于治療性生物制品。多項研究結果顯示，注射微卡并接受抗結核治療的初治、復治和耐多藥肺結核患者，痰涂片陰轉率和痰培養陰轉率均高于對照組，且能夠促進肺部病灶吸收和空洞閉合[12-17]。

微卡作為預防性結核病疫苗開展的Ⅲ期臨床研究已完成，結果顯示，對結核分枝桿潛伏感染人群間隔2周給藥1次，全程給藥6次，對預防新發結核病的保護效力達到54.7%(95%CI：29.8%～70.8%)[12]，達到WHO潛伏感染預防用疫苗保護效力標準，具有安全性好、保護效果穩定、療程短等優勢[18]。

(三)凍干重組結核病疫苗

凍干重組結核病疫苗(AEC/BC02)是一種亞單位疫苗，由結核分枝桿菌抗原Ag85B和BC02佐劑配對的ESAT-6/CFP-10融合蛋白組成，用于預防結核分枝桿菌潛伏感染人群結核病發病。目前，Ⅱa期臨床研究已于2022年2月在湖南省疾病預防控制中心啟動。

豚鼠動物試驗顯示，AEC/BC02疫苗可誘導強烈的細胞免疫反應。在預防模型中，其作為暴露前疫苗不能預防結核分枝桿菌的感染；但是在潛伏感染模型中，它有效控制了結核分枝桿菌的再激活，可以防止潛伏感染的再激活[19]。一項評估預防結核分枝桿菌潛伏感染人群結核病發病的安全性和免疫原性的Ⅰb期研究已經在湖北省武漢市傳染病醫院(武漢市金銀潭醫院)完成，初步結果顯示該疫苗具有良好的安全性和耐受性。

(四)皮內注射用卡介苗

成人及新生兒用凍干皮內注射用卡介苗采用單細胞克隆技術制備菌種的全新工藝和配方，可使機體產生細胞免疫應答，用于防治結核病。該產品于2018年7月6日公告獲得國家藥品監督管理局的藥物臨床試驗批件，適用于出生<3個月的嬰兒或≥3個月用5 IU PPD皮膚試驗陰性人群預防結核病。Ⅰ期臨床試驗已于2020年10月在四川省疾病預防控制中心啟動，主要評價安全性和耐受性等指標。

二、 我國開展結核病疫苗研發的優勢

(一)我國政府鼓勵疫苗的研發創新

2017年，我國臨床試驗機構資格認定施行備案管理，優化臨床試驗審批程序，加快了臨床試驗的啟動速度，符合國務院藥品監督管理部門和國務院衛生健康主管部門規定條件的三級醫療機構或者省級以上疾病預防控制機構，均可作為疫苗臨床試驗的組織實施部門[20]。此外，對于疾病預防和控制亟需的疫苗、創新疫苗，申請人可以在注冊申報時向藥品監督管理部門提出優先審評申請，對經論證符合條件的申請，將在審評、審批等各環節優先配置資源，加快相關產品上市。應對重大突發公共衛生事件亟需的疫苗或國務院衛生健康主管部門認定亟需的其他疫苗，經評估獲益大于風險的，藥品監督管理部門可以附條件批準疫苗注冊[20]。

(二)結核專業臨床試驗機構基本覆蓋全國各省

通過藥物臨床試驗機構備案管理信息平臺[21]查詢，截至2022年5月30日，我國結核病專業的臨床試驗機構共有58家進行了備案，其中，醫療機構41家，疾病預防控制機構17家，其中，江蘇省有5家，河南省、湖南省和四川省各有4家，安徽省、湖北省、山東省、陜西省和上海市各有3家(表2)，但目前僅有湖南省、四川省、廣西壯族自治區疾病預防控制中心，上海市公共衛生臨床中心，武漢市傳染病醫院(武漢市金銀潭醫院)參與過結核病疫苗臨床試驗。

表2 我國結核病專業臨床試驗備案機構

(三)我國政府鼓勵參與國際多中心臨床試驗

疫苗作為一種特殊的藥品，近年來研發日益趨于全球化。全球同步研發成為一種共享資源的開發模式，可以減少不必要的重復臨床試驗，縮短區域或國家間疫苗上市延遲，提高疫苗接種的可及性[22-23]。我國頒布的《國際多中心藥物臨床試驗指南(試行)》鼓勵境外疫苗在早期臨床研發階段同步在中國開展研發，加快疫苗研發上市的速度，但是對于我國開展疫苗國際多中心臨床試驗仍有嚴格要求。2018年頒布的《接受藥品境外臨床試驗數據的技術指導原則》[24]規定：為確保臨床試驗設計和數據統計分析科學合理，對于境內外同步研發的且將在中國開展臨床試驗的藥物，申請人在實施關鍵臨床試驗之前，可與國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心進行溝通，確保關鍵臨床試驗的設計符合中國藥品注冊的基本技術要求。 2020年頒布的《生物制品注冊分類及申報資料要求》[25]規定：境外申請人申請在境內開展未成年人用疫苗臨床試驗的，應至少取得境外含目標人群的Ⅰ期臨床試驗數據。為應對重大突發公共衛生事件亟需的疫苗或者國務院衛生健康主管部門認定亟需的疫苗除外。

三、展望

(一)營造高質量的結核病疫苗研發和創新環境

結核病是嚴重危害人民健康的重大傳染病，我國約有20%的人感染了結核分枝桿菌，是全球結核分枝桿菌潛伏感染負擔最重的國家之一[26]。目前我國在疫苗研發、生產、流通等環節均有保障措施，監管機構已經將結核病疫苗確立為優先地位，具備條件和資質的臨床試驗機構較多，但結核病疫苗依然缺乏促進資金投入的激勵措施，政府資金投入不足，疫苗研發企業對結核病疫苗開發的參與程度較低，結核病疫苗研發的技術路線單一，結核病專業臨床試驗機構參與較少，限制了結核病疫苗的研發速度。

疫苗研發雖然研發周期長、投入巨大，但是現有衛生經濟評價綜述表明，新的結核病疫苗將具有很高的成本效益，能夠為衛生保健系統和社會節省大量成本[27]。為保障高質量的結核病疫苗研發、創新有利環境，我國應當主動開展結核病疫苗研發成本效益分析，通過企業、科研機構、醫療機構、疾病預防控制機構和監管部門等協同配合，集中優勢力量和要素，激發市場和社會的內生動力。

(二)制定我國結核病疫苗目標產品特性

目標產品特性(target product profile，TPP)可以概括針對特定疾病的目標產品所需的必要特征，描述產品的預期用途、目標人群和其他所需屬性[28]，為資助者和開發商設定研發目標。如果確定了對產品的優先需求，但開發尚處于早期階段，也可以把首選產品特性(preferred product characteristics，PPC)作為指導。

WHO分別擬定了針對嬰幼兒、青少年和成年人的新型結核病疫苗PPC[29]，旨在鼓勵創新和促進產品開發，以滿足公共衛生需求。我國應當依據WHO結核病疫苗PCC來制定適合我國疫苗研發實際情況的PCC或TPP，其內容應當包含適應證、禁忌證、目標人群、安全性/反應原性、保護效力的衡量、劑量方案、保護持久性、接種途徑、產品穩定性和儲存、與其他疫苗的聯合接種、規格、注冊和預認證和可及性等。

(三)積極參與國際多中心臨床試驗

國際多中心臨床試驗能夠維持試驗設計在相同水平的科學嚴謹性，在減少不必要的臨床試驗重復、獲取全球臨床數據、縮短研發上市時間方面有極大優勢[22-23]。得益于開展國際多中心臨床試驗的廣泛應用，截至2022年5月20日，全世界共有355種新型冠狀病毒疫苗處于活躍研發狀態，其中157種進入臨床試驗階段[30]。而目前全球僅有15種結核病疫苗進入臨床試驗階段，如果這些疫苗種類能夠在早期臨床試驗階段進入我國開展同步研發，不僅能夠推動我國結核病疫苗創新和發展，而且有利于國內外資源的共享。

我國作為國際人用藥品注冊技術協調會(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH)成員國之一，應當推動結核病疫苗“引進來、走出去”的策略，深化多雙邊疫苗監管政策與技術交流，積極參與國際規則和標準的制定修訂，推動并逐步實現審評、檢查、檢驗標準和結果的國際共享。

(四)加快推進結核病疫苗研發和上市流通

我國疫苗由研制到上市后的預防接種，涉及多個部門的審批、注冊和簽發等流程。結核病作為重大傳染病和慢性疾病，在候選疫苗評估中，需要積極尋找替代發病率的細胞免疫和體液免疫指標，加強研發導向性，將其納入重點支持和優先鼓勵研發的目錄，建立部門間有效的協作機制，加快結核病疫苗上市流通，同時，制定切實可行的獲取機制和接種計劃，并由專業技術機構在疫苗上市后開展免疫學和流行病學效果評價。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻張夢嫻和王倪：文獻查閱整理、撰寫論文；黃飛：醞釀和設計實驗、對文章的知識性內容作批評性審閱；周麗平和趙雁林：對文章的知識性內容作批評性審閱