15例耐藥肺結核患者家庭接觸者發展為活動性肺結核的臨床特征分析

楊虹 馬進寶 任斐 李榮 武延琴 張耀輝

耐藥肺結核仍然是一種威脅人類健康的全球公共衛生問題。痰涂片陽性的肺結核患者是主要的傳染源，痰涂片陽性患者的密切接觸者是結核分枝桿菌(MTB)感染的高危人群。有研究顯示，與傳染源密切接觸和持續暴露于MTB環境中是結核感染的重要危險因素[1]。耐藥肺結核患者病原學均為陽性，由于其治療時間長，痰菌陰轉慢，其家庭接觸者在時間和空間上難以隔離。因此，家庭接觸者是耐藥肺結核發病的高危人群。

有研究顯示，耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)患者的家庭接觸者在發展為活動性結核病時往往也同樣為MDR-TB 患者[2-3]。在結核病高負擔地區，50%以上的家庭成員感染了相同的菌株[4]。世界衛生組織建議中低收入國家優先對耐藥肺結核患者的家庭接觸者進行篩查，以發現活動性肺結核患者[5-6]。因此，對MDR-TB患者家庭接觸者進行調查是結核病控制的優先事項。雖然國內對耐藥結核病患者家庭接觸者主動篩查工作的重視程度逐漸提高，但是有關耐藥結核病患者家庭接觸者的感染及發病情況的報道仍然較少。本研究收集了西安市胸科醫院近3年耐藥肺結核患者家庭接觸者罹患肺結核的資料，對其臨床特點進行總結和分析，旨在為耐藥肺結核患者家庭接觸者的防治工作提供一定的科學依據。

資料和方法

一、研究對象

1.基本情況：觀察2019年1月至2021年6月在西安市胸科醫院確診為耐藥肺結核的650例患者(稱為“指示病例”)，篩查到的家庭接觸者共計1352例，所有家庭接觸者均接受了癥狀篩查，其中242例因個人原因拒絕進一步行結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)或結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)及胸部X線攝片(簡稱“胸片”)檢查，10例未填寫調查問卷，其余1100例接受了問卷調查及實驗室檢查，家庭接觸者結核病檢查率為81.4%(1100/1352)。1100名家庭接觸者進行了6個月至1年的隨訪，共檢出14例肺結核患者，活動性肺結核檢出率為1.3%；對950名家庭接觸者進行了1～2年的隨訪，檢出1例肺結核患者，分期發生率為0.1%；對880名家庭接觸者進行了2～3年的隨訪，未檢出肺結核患者。納入的1100名家庭接觸者經過6個月至3年的隨訪，其中5例在指示病例診斷1個月內被檢出，即共同流行病例；10例在指示病例診斷1個月以上被檢出，即繼發病例，共檢出活動性肺結核患者15例(1.4%)，對其臨床特點進行總結和分析。

2.納入與排除標準：(1)納入標準：與耐藥肺結核患者存在家庭密切接觸，符合家庭密切接觸的定義；結核病診斷標準參考《WS 288—2017肺結核診斷》[7]；結核病分類參考《WS 196—2017結核病分類》[8]；耐藥肺結核診斷參照《耐藥結核病化學治療指南(2019年簡版)》[9]。(2)排除標準：疑似肺結核者；結核分枝桿菌潛伏感染者。

二、相關定義

1.單耐藥結核病：結核病患者感染的MTB經體外藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)證實僅對1種一線抗結核藥物耐藥。

2.MDR-TB：結核病患者感染的MTB經體外藥敏試驗證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥。

3.家庭接觸者：家庭接觸者為在指示病例被確診前3個月至開始治療后14 d，與其共同生活在同一居所內超過7 d的家庭內密切接觸者，或與指示病例在同一密閉空間連續接觸≥8 h或累計接觸≥40 h者[10]。

4.指示病例：家庭中確診的首例MDR-TB患者，根據采集首例培養陽性標本的日期確定[11]。繼發病例：在指示病例診斷后30 d以上確診的家庭接觸者中的結核病患者被認為是繼發病例；共同流行病例：在指示病例診斷之前或之后30 d診斷的結核病患者被認為是共同流行病例[12]。

5.療效評價標準：以患者的臨床癥狀、體征、痰MTB培養結果及影像學資料等指標作為療效判定指標。治療轉歸包括治愈、完成治療、失敗、丟失及死亡等。尚在治療中的療效評價指標包括治療中止、細菌學陰轉、細菌學復陽等。具體評價標準參考《耐藥結核病化學治療指南(2019年簡版)》[9]。具體定義：(1)治愈：完成規定的療程，不存在治療失敗的證據，且強化期后(如果沒有界定強化期療程，建議最長為8個月；以下相同)至少連續3次培養陰性，且每次培養陰性結果間隔至少30 d。(2)完成治療：完成規定的療程，不存在治療失敗的證據，但強化期后未能獲得連續3次，每次間隔至少30 d的培養陰性結果。(3)失敗：由于下列任一原因終止治療，或者需要永久更改治療方案中至少2種抗結核藥物：①強化期結束時沒有出現陰轉；②陰轉后在鞏固期發生細菌學復陽；③有證據表明對氟喹諾酮類藥物或二線注射劑產生獲得性耐藥；④藥物不良反應。(4)死亡：治療過程中由于任何原因所致的死亡。(5)失訪：由于任何原因導致治療中斷連續≥2個月。(6)無法評價：包括患者轉診到其他醫療機構或不知其治療轉歸。(7)成功治療：包括治愈和完成治療。

6.治療轉歸相關定義：(1)細菌學陰轉：連續2次痰培養分枝桿菌陰性，且每次間隔至少30 d，陰轉時間為第1次痰培養陰性的標本收集時間。(2)細菌學復陽：在細菌學陰轉后，患者連續2次痰培養分枝桿菌陽性，每次間隔至少30 d。(3)耐藥結核病化學治療中止：治療過程中出現以下情況之一者，經過集體討論后確認需要中止正在進行的耐藥結核病化學治療，重新調整治療方案：①治療啟動后痰培養持續陽性，經菌種鑒定為MTB；②對利福平敏感的單耐藥和多耐藥結核病患者持續5個月痰培養陽性；③耐利福平的單耐藥和多耐藥結核病患者持續8個月痰培養陽性；④MDR-TB患者持續12個月痰培養陽性；⑤廣泛耐藥結核病患者持續16個月痰培養陽性；⑥治療過程中出現嚴重的藥物不良反應，經積極對癥處理無效；⑦治療過程中出現新的耐藥，尤其是發現對氟喹諾酮類藥物耐藥，以及二線注射類抗結核藥物耐藥的證據，需要更換治療方案中2種及以上藥物者。

7.接觸場所通風情況：生活和工作的房間通風開口有效面積不應小于該房間地面面積的1/20，若小于此面積則為通風差，大于2/20則為通風良好，兩者之間為一般[13]。

三、數據收集

采取調查問卷及實驗室檢查的形式對所有家庭接觸者進行篩查。

1.調查問卷內容：(1)家庭接觸者社會人口學基本信息，即年齡、性別、職業、文化程度、家庭經濟狀況、吸煙、飲酒、與指示病例關系等；(2)結核病接觸史，包括在指示病例診斷前3個月與指示病例接觸場所、接觸天數、平均每天接觸時長；(3)既往結核病病史及艾滋病、糖尿病、冠心病等基礎疾病病史情況；(4)肺結核可疑癥狀；(5)家庭接觸者指示病例的結核病癥狀。18歲以下研究對象由其監護人代為回答。

2.實驗室檢查：(1)對所有能訪視到的家庭接觸者進行TST、T-SPOT.TB篩查和胸片檢查，不愿意拍攝胸片者可以免費行胸部透視檢查，異常者建議進一步行胸片或胸部CT檢查；(2)胸片發現異常者或者有肺結核可疑癥狀者均送3份痰涂片及2次MTB培養檢查。(3)對潛伏感染者進行2年隨訪，每6個月行胸片及痰涂片和MTB培養檢查，觀察其發病情況。

3.相關指標：(1)結核分枝桿菌潛伏感染者在指示病例診斷前3個月與指示病例接觸總時長=平均每天接觸時長×在指示病例診斷前3個月與指示病例接觸天數。(2)指示病例癥狀：指咳嗽、咳痰超過2周或者有咯血及血痰。(3)吸煙：每天吸煙或偶爾吸煙定義為“吸煙”，從不吸煙定義為“不吸煙”；飲酒：每天飲酒或偶爾飲酒定義為“飲酒”，從不飲酒定義為“不飲酒”。(4)PPD皮膚試驗方法和結果判斷標準：PPD制劑為結核菌素純蛋白衍生物(北京祥瑞生物制品有限公司生產)，試驗方法為在左前臂曲側上1/3處，皮內注射PPD制劑5 IU，72 h內查驗結果。結果判定：硬結平均直徑5 mm以下為陰性；5～10 mm 為一般陽性；10～15 mm為中度陽性；≥15 mm或<15 mm但有水皰、淋巴管炎為強陽性。

4.數據來源：在2018年，西安市胸科醫院建立了耐藥結核病患者家庭接觸者數據庫(數據庫中相關患者資料均來自調查問卷及實驗室檢查的結果，可追溯到結核分枝桿菌潛伏感染者定期進行的隨訪，隨訪結果錄入數據庫)，采用以上隨訪方法收集能調查到的耐藥結核病患者家庭接觸者基本信息，感染、患病情況及治療情況等，并經過了為期3年的觀察隨訪，最終發現15例罹患病例，作為本次研究的研究對象。15例罹患病例與指示病例的病歷資料，包括發病年齡、與指示病例關系、基礎疾病、臨床表現、實驗室及影像學檢查資料、治療轉歸及預后等資料均通過醫療記錄獲取。

四、統計學處理

結 果

一、罹患病例發現情況

耐藥肺結核患者家庭接觸者中，分別在指示病例確診后1、3、6、12個月累計檢出5例(33.3%)、8例(53.3%)、9例(60.0%)、15例(100.0%)肺結核患者。

二、人口學資料

15例家庭接觸者中罹患病例來自15個家庭，其中有1例在當地篩查發現并就地治療，其余14例均在西安市胸科醫院就診發現并進行住院治療。15例罹患病例中，女性11例(73.3%)，男性4例(26.7%)；年齡3～56歲，25～54歲者占80.0%(12/15)，平均年齡(36.1±13.0)歲。指示病例的妻子、父母或子女患病居多，共12例(80.0%)，其他包括兒媳、女婿、妹妹，均為1例(6.7%)。15例罹患病例既往均無結核病病史及抗結核藥物治療史，無HIV感染，無長期應用激素或免疫抑制藥物治療史，無器官移植史，無嚴重心肺基礎疾病等。繼發病例的居住環境顯示，家庭通風條件不良者8例(53.3%)，通風條件一般者4例(26.7%)，通風條件良好者3例(20.0%)。15例繼發病例與指示病例接觸6個月以內發病者8例(53.3%)，接觸6～12個月內發展為肺結核者6例(40.0%)，1例在接觸后1年發展為結核病(6.7%)。見表1。

三、臨床特點

15例罹患病例相對應的指示病例中有抗結核藥物治療史者較多；復治耐藥肺結核患者10例(66.7%)，初治患者5例(33.3%)；而家庭接觸者中罹患病例所有患者均為初治。罹患病例中，8例(53.3%)為主動篩查發現，7例(46.7%)為因癥就診發現；12例在初次篩查時已經發展為肺結核，3例篩查3次以上才診斷為肺結核。見表2。

四、實驗室檢查

15例罹患病例相對應的指示病例中痰涂片檢查抗酸桿菌陰性者5例(33.3%)，陽性者10例(66.7%)，其中痰涂片檢查抗酸桿菌++以上者3例，15例指示病例痰MTB培養均為陽性。家庭接觸者罹患病例中大多數(86.7%，13/15)痰涂片檢查抗酸桿菌為陰性，痰MTB培養陽性者有8例(53.3%)。見表2。

表2 罹患病例及指示病例的臨床特點

續表2

五、影像學特點

15例指示病例中，10例病灶肺野數≤3個，5例≥4個；合并空洞者9例(60.0%)。15例家庭接觸者罹患病例病灶肺野數均≤3個，合并空洞者4例(26.7%)。見表2。

六、治療情況

9例罹患病例的病原學檢查結果為陽性(8例為MTB培養陽性，其中5例TB-PCR及MTB培養均為陽性，探針熔解曲線分子藥敏試驗及表型藥敏試驗結果均提示耐藥；3例為MTB培養陽性，表型藥敏試驗提示耐藥；還有1例為探針熔解曲線分子檢測陽性，分子藥敏試驗結果提示為MDR-TB)，藥敏試驗結果與其對應的指示病例一致，治療方案與指示病例也一致，經過耐藥方案規范治療后，6例治愈，1例在治療3個月時已達到細菌學陰轉，截止到2022年11月30日仍在治療中；2例罹患病例仍在治療過程中，1例耐多藥肺結核患者因胃腸道反應較大，在治療11個月時自行停藥；另1例耐多藥肺結核患者治療12個月時因懷孕被迫停藥，此2例定義為失訪。6例為病原學陰性罹患病例，按照敏感結核病治療，給予標準的一線抗結核治療方案(2H-R-Z-E/4H-R)進行治療；5例治愈，1例截止到2022年11月30日仍在治療中，多次細菌學檢查均為陰性。截止到2022年11月30日，指示病例有7例治愈，4例在治療6個月內達到細菌學陰轉，仍然處于治療中，4例治療失敗；罹患病例中，11例治愈患者經過定期隨訪后病灶穩定，隨訪6個月至1年，未見復發。見表3。

表3 家庭接觸者罹患病例的耐藥情況及治療情況

討 論

家庭接觸者是罹患結核病和MDR-TB的高危群體，2019年我國八部委聯合印發了《遏制結核病行動計劃(2019—2022年)》，強調了針對重點人群進行主動篩查，包括病原學陽性患者接觸者的主動篩查[14]。耐藥結核病患者治療周期長，病原學陽性持續時間長，其家庭接觸者更應該作為重點人群進行主動篩查，以提高結核病的早期發現率，最大限度減少結核病傳播。雖然并非所有通過接觸者調查發現的患者都是由指示病例傳播導致的，但感染病例的早期發現和治療將大幅降低結核病的社區傳播風險[15]。中國上海一項關于涂片陽性肺結核患者密切接觸者的研究顯示，家庭接觸者罹患肺結核的風險明顯高于一般人群(329/10萬人年vs. 29～30/10萬人年)[16]。在結核病高負擔國家，22%的MDR-TB患者家庭接觸者罹患了結核病或MDR-TB[17]。Chen等[11]的一項基因分型研究也證實了MDR-TB患者的家庭接觸者有較高的感染風險。由于MDR-TB患者與家庭接觸者生活在同一環境中，在接觸時間和空間上沒有更好的隔離和保護措施，因此，更容易感染MTB和耐藥MTB。目前，國內關于家庭接觸者的MDR-MTB感染及MDR-TB發病情況的報道極少。此項研究對于耐藥結核病患者家庭接觸者患病后的臨床特征進行了分析，為耐藥結核病患者家庭接觸者的管理提供了一定參考。

本研究發現，家庭接觸者進展為結核病患者的人群中，以女性及青壯年人群居多，與格魯吉亞的一項研究結果一致[18]。考慮可能的原因為：(1)女性家庭接觸者在男性指示病例患病期間對其照顧較多，且大多數為住院期間貼身照顧，長期密切接觸與持續暴露導致其感染及患病風險大幅增加；(2)年齡在25～40歲之間的家庭接觸者患病人數明顯高于其他年齡段，格魯吉亞對活動性結核病風險因素的分析也表明，年輕人患活動性結核病的風險更高。考慮可能的原因為年輕人群體數量龐大，且活動范圍較廣，傳染風險更高，提示對這一年齡段的接觸者應進行重點篩查。在家庭接觸者罹患病例中，指示病例的配偶進展為結核病的比例最高，指示病例的父母或子女發病的比例均為20%，與中國武漢的一項研究結果一致[11]，說明夫婦之間及父母子女之間的傳播風險較高，兄弟姐妹及其他關系間傳播的風險相對較低，提示MDR-TB傳播力與家庭內接觸時間密切相關。

從發病時間來看，本研究中所有家庭接觸者均在與指示病例接觸的2年內發病，與文獻報告的家庭接觸者在接觸MDR-TB的2年內發病風險最高的結論一致[19]，來自中國武漢的一項研究顯示，50%的繼發病例在2年內發病，80.8%的繼發病例在3年內發病[11]。因此，對MDR-TB密切接觸者進行3年的隨訪，可早期發現大部分繼發病例，隨后的早期隔離和治療可減少傳播風險[11,20]。筆者觀察到的家庭接觸者多在接觸1年內即診斷為結核病，也可能是因為觀察對象大多數隨訪時間較短，67.7%的接觸者發病均在2020年以后，截至11月30日調查結束僅有不足2年的隨訪時間，因此，需要更長時間的隨訪追蹤，以更早發現更多的繼發病例，為耐藥結核病的防控與管理做出貢獻。在檢出為結核病的家庭接觸者中，5例在指示病例確診1個月內發病，依據相關定義，稱為共同流行病例，10例為指示病例確診1個月后診斷的病例，可能由指示病例傳染而來，具體是否同源尚待基因測序進一步證實。由于本研究關注的是家庭接觸者中結核病的發病情況，旨在研究主動篩查在家庭接觸者肺結核早期發現中的意義，因此未對其發病危險因素做進一步分析。家庭接觸者罹患病例中，影像學結果提示病灶范圍局限，73.3%的患者無空洞形成，考慮可能與早期發現患者有關。

本研究在患者發現的方式上，通過主動篩查發現活動性肺結核患者已超過半數(53.3%)，提示主動篩查策略可能會增加家庭接觸者中的結核病檢出率。2019年南非的一項系統性家庭接觸者調查(systematic household contact investigation，SHCI)指出，在高負擔國家，有針對性的SCHI可能是一種有效的病例主動發現策略[21]。世界衛生組織關于調查中低收入國家傳染性結核病接觸者的建議也認可家庭接觸調查，即對家庭接觸者進行主動篩查可作為活動性結核病患者發現的戰略之一，可用于確定社區中結核病高風險個體[5]。最近的各項研究也強調了家庭接觸者調查的重要性[22-25]，有助于早期發現結核病患者，識別潛伏感染人群，從而采取預防措施及早期治療措施。

在家庭接觸者進展為結核病的患者中，本研究發現40.0%的繼發病例病原學檢查結果為陰性，一線抗結核方案治療有效，因此可能為敏感結核病，與巴西的一項研究結果一致。在此研究中，Teixeira等[26]報告指出，盡管家庭接觸者頻繁接觸指示病例，但MDR-TB和藥物敏感結核病的發病率相當。巴基斯坦的一項針對耐藥結核病患者家庭接觸者的調查中提到，154例指示病例的610名家庭接觸者中，17.4%最終診斷為MDR-TB，4.2%最終發展為敏感結核病[16]，提示繼發病例可能存在與指示病例藥敏試驗結果不一致的情況。本研究中，60.0%的繼發病例與指示病例病原學結果一致，與秘魯及中國武漢的研究結果相同[11,27]；40.0%的繼發病例的表型藥敏試驗結果與指示病例不一致，可能有兩種情況：一種是繼發病例通過其他途徑感染，沒有在家庭內傳播；另一種是由于不同抗結核藥物的藥敏試驗結果的穩定性不一致，存在不均一耐藥，部分指示病例感染的MTB可能為結核分枝桿菌復合群，耐藥菌與敏感菌共存，早期敏感菌占優勢；且大多數指示病例為復治患者，可能在耐藥菌占優勢前已造成了家庭內的傳播。藥敏試驗結果不一致的6例繼發病例的痰MTB培養結果均為陰性，按藥物敏感結核病治療，即采用初治標準化抗結核治療方案(2H-R-Z-E/6H-R)進行治療，4例已經治愈，其中2例隨訪6個月，病灶穩定；2例治療5個月，在治療1個月時已達到細菌學陰轉，截止到2022年11月30日，所有家庭接觸者進展為活動性肺結核的患者經過規范治療，均達到了治愈或細菌學陰轉，未見治療失敗或死亡的病例。提示對家庭接觸者進行早期篩查，及早進行治療對于治療結局意義重大。雖然繼發病例病原學陰性者按照敏感結核病處理治療有效，但是截至2022年11月30日，本研究隨訪時間尚短，仍需警惕其在后期進展為耐藥結核病的可能。

本研究表明，MDR-TB患者的家庭接觸者有罹患MDR-TB的風險。為減少傳播，應及早對家庭接觸者進行結核感染篩查。本研究也存在一定局限性。首先，研究只分析了患病的家庭接觸者，沒有對所有家庭接觸者的感染及發病情況進行分析，因此不能得出耐藥結核病患者家庭接觸者結核感染率及發病率的結果；其次，未對繼發病例家庭外的接觸進行調查，也未進行基因型研究，因此無法確定感染源是否為指示病例。最后，本研究為橫斷面研究，不能得出某些因素為家庭接觸者患病危險因素的因果關系的結論。

雖然本研究存在諸多局限性，但本研究發現主動篩查對于家庭接觸者早期發現繼發病例意義重大。家庭接觸者大多在接觸1年內發病，病灶較為局限，治療效果滿意。本研究是對耐藥結核病的家庭接觸者發病情況的初步探索，為耐藥結核病患者家庭接觸者的管理提供了初步的理論基礎，可以為耐藥結核病的防控工作提供一定依據。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻楊虹：醞釀和設計實驗、實施研究、采集數據、分析/解釋數據、起草文章、統計分析；馬進寶：實施研究、采集數據、分析/解釋數據；任斐：對文章的知識性內容作批評性審閱、指導；李榮和武延琴：實施研究、采集數據：張耀輝：分析/解釋數據