基于年齡-時期-隊列模型分析中國0～10歲人群肺結核發病趨勢

劉思敏 李巧梅 唐佳宜 李婷婷 丁國武

近年來，我國人群的肺結核發病率總體處于下降趨勢，但是仍然會造成較大的經濟負擔，尤其是當肺結核合并其他疾病時。兒童特別是嬰幼兒因其自身免疫系統尚未發育健全，防御病菌感染的能力較差，是結核分枝桿菌的主要易感者[1]。為研究我國嬰幼兒肺結核的發病趨勢，筆者采用年齡-時期-隊列(age-period-cohort，APC)模型分析我國0～10歲人群肺結核發病變化趨勢。目前，APC模型多用于癌癥等疾病的病亡和發病趨勢的研究[2-4]，其為一種多元回歸分析，由3個隨時間變化的成分組成，即年齡、時期和隊列[5]。其中年齡效應是指隨著年齡變化而使得某種疾病的發病率出現差異，包括暴露于風險和身體生理變化的組合；時期效應是指由于歷史環境的改變、感染時個人的經濟狀況及新醫療技術的變化使得疾病發病率發生的變化[6]；隊列效應是指不同年代的特定人群由于生活習慣及處在不同的暴露因素中而導致疾病發病率發生的變化[7]。本研究旨在借助APC模型，分析2004—2018年我國0～10歲人群肺結核在年齡、時期和隊列上的發病趨勢，為制定有針對性的肺結核防控措施提供依據。

資料和方法

一、資料來源

本研究的數據均來源于中國公共衛生科學數據中心(https://www.phsciencedata.cn/Share/)中2004—2018年傳染病報告數據。

二、研究方法

1.研究內容：APC模型的參數包括：縱向年齡曲線(縱向年齡別發病率)，即調整時期偏差后在特定隊列擬合的特定年齡組的發病率曲線，對縱向年齡曲線的分析,可以發現是否有年齡效應；橫向年齡曲線(橫向年齡別發病率)，即經過隊列偏差調整后以選定對照時期為參考的年齡別發病率曲線，二者均可以看成年齡效應；時期率比，即調整年齡和隊列效應后，以選定時期為參照相分析特定年齡組的率比，對時期偏差及時期率比的假設檢驗,可以發現是否有時期效應；隊列率比，即調整年齡和時期效應后，以選定隊列為參照相分析特定年齡組的率比[8]，隊列率比的假設檢驗可以判斷是否存在隊列效應；所有局部變化(all local drifts)=全局變化，該結果用來檢驗全局和局部的差異，檢驗水準為P<0.05，當P>0.05時表明局部變化不等于全局變化。

2.研究組別劃分：本研究手動設置參照時間，時期以2005年為參照，隊列以2004年為參照。APC模型納入的年齡限定在0～10歲，每1歲分成1個年齡組，共分為10組；以1年為一個年份組，共分為15組(分別為2004、2005、2006、2007、2008、2009、2010、2011、2012、2013、2014、2015、2016、2017、2018組)；出生隊列分為24組(分別為1995、1996、1997、1998、1999、2000、2001、2002、2003、2004、2005、2006、2007、2008、2009、2010、2011、2012、2013、2014、2015、2016、2017、2018組)。

三、統計學處理

采用美國國家癌癥研究所研發的免費向研究者提供的網頁版APC分析工具(https://analysistools.cancer.gov/apc/)，網絡工具的計算方法在R軟件中實現，通過網絡工具就可以獲取計算所需的R包，R代碼在后端服務器上運行，在前端服務器上使用Python和JavaScript來獲取用戶的輸入，與R服務器通信，并為用戶格式化結果[9]。該網頁版工具按 Holford提出的估計函數法思想(estimable function)可以求解APC模型[10]。直接輸出上述參數值，無需手動設置，還可以對參數進行卡方(雙側)檢驗，檢驗的顯著性標準為α=0.05。本研究主要分析縱向年齡別和橫向年齡別肺結核發病率、時期和出生隊列相對危險度(relative risk，RR)值。因本研究數據為報告數據，后文計算出的發病率均為報告發病率。

結 果

一、2004—2018年肺結核發病情況

表1 2004—2018年全人群及0～10歲人群肺結核發病情況

圖1 2004—2018年我國全人群及0～10歲人群肺結核發病變化情況

二、我國0～10歲人群肺結核發病率APC模型擬合情況

模型擬合結果如表2所示，2004—2018年我國0～10歲人群肺結核發病率的全局變化、總年齡偏差、總隊列偏差、全時期RR值及全隊列RR值差異均有統計學意義(P值均<0.001)，說明存在隊列效應、年齡效應和時期效應。所有局部變化=全局變化的假設，差異無統計學意義(P=0.104)，即0～10歲兒童肺結核總體發病率變化趨勢與各年齡組發病率變化趨勢不一致，圖2中0～10歲兒童發病率呈下降趨勢，圖3中各年齡組發病率呈先下降后上升的趨勢。

表2 2004—2018年0～10歲人群肺結核發病率

圖2 2004—2018年我國0～10歲人群橫向年齡別肺結核發病率

圖3 2004—2018年我國0～10歲人群縱向年齡別肺結核發病率

三、橫向和縱向年齡別肺結核發病趨勢分析

四、時期趨勢分析

圖4 2004—2018年我國0～10歲人群肺結核發病率比的時期變化

五、出生隊列趨勢分析

圖5 1995—2018年出生隊列的肺結核發病率比

討 論

一、肺結核發病率整體呈下降趨勢

2004—2018年我國全人群和0～10歲人群的肺結核發病率均呈逐年下降的趨勢。全人群肺結核發病率的降低可能與肺結核篩查力度和健康知識宣傳力度的增加有直接的關系，0～10歲人群發病率的降低可能與接種卡介苗從而獲得免疫保護有關。雖然我國的肺結核發病率在不斷的降低，但是仍然處于較高水平，世界衛生組織[11]發布的《2022年全球結核病報告》顯示，我國2021年結核病新發患者為78.0萬例，發病率為55/10萬。

二、我國0～10歲人群橫向年齡別肺結核發病率呈下降趨勢

通過APC模型分析結果顯示，在橫向年齡上，我國0～10歲人群隨著年齡的增長，肺結核發病率呈下降趨勢。蘇茜等[12]研究表明，0～14歲兒童肺結核報告發病率隨時間的變化趨勢差異較大，且隨年齡增加逐漸下降，與本文研究結論一致。這可能與隨著年齡的增長，兒童的免疫功能更加健全，對于結核分枝桿菌的抵抗力相應增加有關。同時，低年齡人群的免疫力尚未健全，一旦接觸暴露因素，患病的風險就會增加。低齡人群活動范圍有限，感染主要來自家庭，因此，要進一步加大對肺結核患者的兒童密切接觸者的篩查工作[1]，降低低齡人群發病率。

三、我國0～10歲人群縱向年齡別肺結核發病率呈上升趨勢

通過APC模型分析結果顯示，在縱向年齡別上，我國0～10歲人群隨著年齡的增長，肺結核發病率呈上升趨勢。我國結核病傳染源較多，隨著年齡的增長，人群的活動范圍會增加，有一部分兒童會進入幼兒園和小學等公共場所，人群相對聚集，接觸暴露因素的機會增多，增加了發病的風險。因此，要落實好學校結核病防控工作，提高兒童結核病的監測報告和診斷治療水平[12]。

四、肺結核發病風險隨著時間的變化和出生隊列的變化不斷降低

隨著時間的推進，我國0～10歲人群肺結核發病風險呈現不斷降低的趨勢，出生隊列越晚，肺結核發病風險就越低。這與我國疫苗免疫規劃工作的逐年推進有著密不可分的關系，1999年我國正式建立常規免疫接種率報告系統[13]，2014年12月“中國免疫規劃信息管理系統”正式啟動[14]，加強了常規疫苗接種監測。同時，與醫療水平的提升，肺結核知識宣傳和防控工作的逐年加大，農村醫療條件和村民文化程度的提高，人群居住環境的不斷改善也有一定的關聯。在中國，2010年全國結核病流行病學抽樣調查指出，農村地區肺結核患病率是城市地區的1.8倍以上[15]，且超過70%的患者為勞動力人口[16]，陳瑋等[17]和聶廷月等[18]在研究中指出，農村肺結核患病率要明顯高于城市的主要原因是農村醫療條件有限，環境較差，經濟條件落后，村民文化程度較低，健康意識淡薄等[17-18]，這也造成農村地區兒童結核感染和發病更為嚴重，農村醫療機構的兒童結核病診療能力有限，更加大了兒童感染的風險。因此，還需進一步加大防控措施，改善人群居住環境，健全肺結核監測管理制度，加強基于社區的癥狀篩查和實驗室檢測力度[19]。

本研究的不足之處為，研究只納入了2004—2018年的數據，未獲取到2019—2021年的相關數據，研究結果存在一定的滯后性。同時，由于引用數據庫的數據在10歲之后按照每1歲為1個年齡段進行發布，而筆者無法按照每1歲為1個年齡段進行設置，因此本研究只選取了0～10歲兒童的數據進行研究，也未能探究不同性別的發病率是否存在差異。此外，用報告發病率來分析發病率具有一定局限性，影響發病率的準確性。報告發病率有別于疾病的實際發病率，可能會因為各地差異，以及醫療機構醫務人員報病意識不強、報病積極性不高、上報過程信息丟失、傳染病漏報多等因素[20]，導致報告發病率出現偏差。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻劉思敏：收集數據、統計分析、論文撰寫；李巧梅：收集數據、統計分析、論文撰寫和指導修改；唐佳宜和李婷婷：對文章的知識性內容作批評性審閱；丁國武：審閱文章、指導修改