1例頭孢他啶致嚴重精神異常患者的藥學監護*

肖丹丹，余年喜，楊 宏，陶 霞

海軍軍醫大學第二附屬醫院 藥劑科，上海 200003

頭孢他啶抗菌活性強，不良反應少，臨床廣泛用于敏感菌引起的下呼吸道、耳鼻喉、腹腔、尿路及中樞神經系統感染等疾病的治療[1]。由于頭孢他啶幾乎全部通過腎小球濾過被腎臟排泄，在腎功能不全而出現短暫或持續尿量減少的患者中，常規劑量的頭孢他啶可在體內蓄積而致血藥濃度升高，增加中樞神經系統癥狀的風險[2]，若不能及時識別處理，可能出現嚴重后果。本文對1 例慢性心力衰竭合并急性會厭炎患者在急性腎功能不全情況下發生頭孢他啶相關嚴重精神異常癥狀的用藥監護進行分析，探討該不良反應發生的原因及處置辦法，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者，男，67 歲，因“活動后胸悶氣急2 年余”于2022 年1 月13 日入院，門診以“慢性心力衰竭”收入心內科。近1 月因急性會厭炎于外院就診，予莫西沙星片治療后癥狀有好轉。既往高血壓病史10 年余，先后服用氨氯地平片和貝那普利片治療，自訴血壓控制可。否認食物及藥物過敏史。本次入院患者意識清楚，納差，大、小便及睡眠無異常。查體：體溫36.5℃，心率90 次/min，呼吸19 次/min，血壓117/60mmHg。肝脾腎未見明顯異常。實驗室檢查：血常規：白細胞計數5.4×109/L、中性粒細胞百分比50.2%、C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）142.7mg·L-1；心肌酶譜：肌鈣蛋白Ⅰ0.01 ng·mL-1、肌紅蛋白29.3 ng·mL-1、氨基末端腦利鈉肽前體（N-terminal pro-Btype natriuretic peptid，NT-proBNP）1840 pg·mL-1；肝腎功能、電解質無明顯異常。

2 主要治療經過和藥學監護

入院后給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片（25mg，2 次/d）、美托洛爾緩釋片（47.5 mg，1 次/d）、螺內酯片（20 mg，1 次/d）等藥物治療。當日晚患者出現發熱，最高體溫38.4℃，胸部CT 平掃排除肺部感染，急查尿常規未見明顯異常。次日急查內毒素178 pg·mL-1、降鈣素原0.28 ng·mL-1，予頭孢他啶（2 g，2 次/d）抗感染治療，同時加用托拉塞米片（10 mg，1 次/d）利尿。16日患者出現血壓下降，低至90/50 mmHg，心率減慢至70 次/min，24 h 尿量800 mL。17 日患者24 h 無尿，查體：神清，反應遲鈍，血壓90/52 mmHg，心率77次/min。急查血肌酐317 μmol·L-1、尿素13.4 mmol·L-1；血常規：白細胞計數11.4×109/L、中性粒細胞百分比44.1%、CRP 226.13 mg·L-1；電解質：鉀3.28 mmol·L-1、鈉132 mmol·L-1、氯92 mmol·L-1、鈣1.92 mmol·L-1；停用沙庫巴曲纈沙坦鈉、美托洛爾、托拉塞米、螺內酯等藥物，行心電監護，予復方氨基酸注射液（250mL，1 次/d）和5%葡萄糖氯化鈉注射液（250mL，1 次/d）補液治療。18 日腎內科會診，予補液擴容、呋塞米20 mg 靜推等治療后，24 h 尿量1200 mL，復查肌酐364 μmol·L-1、尿素11.5 mmol·L-1、鉀3.73 mmol·L-1、鈉133 mmol·L-1、NT-proBNP 2560 pg·mL-1，心電監護顯示：心率99 次/min，血壓120/54 mmHg。當日19：40 患者突發神志不清、譫妄，查體：神志混亂，言語不能，神經查體不能配合。給予地西泮注射液10mg 肌注。急查血氣：未見明顯異常。19 日患者精神亢奮，四肢不自主活動，并有強烈暴力傾向，睡眠差，神經內科會診后囑行頭顱CT 和MRI 平掃檢查，予地西泮片2.5 mg 口服。20 日復查肌酐234 μmol·L-1、尿素9.9 mmol·L-1、鉀4.09 mmol·L-1、鈉138 mmol·L-1；血常規：白細胞計數18.8×109/L、中性粒細胞比84.9%、CRP 278.86 mg·L-1。

醫師請臨床藥師會診，經與醫師團隊討論，臨床藥師提出患者出現的精神異常可能與藥物有關，建議立即停用頭孢他啶，換用頭孢曲松（2 g，1 次/d，靜滴），同時予奧氮平片（5 mg，1 次/d）口服，被采納，2 天后患者譫妄及躁狂狀態較前好轉。22 日患者尿量恢復正常，心率110～120 次/min，臨床藥師建議重新予美托洛爾緩釋片（11.875 mg，1 次/d））口服。24日患者精神癥狀基本消失，25 日復查肌酐88 μmol·L-1、CRP 118.36 mg·L-1，電解質無異常。27 日患者意識較清，28 日停用奧氮平片。2 日后復查血常規未見明顯異常，臨床藥師建議停用頭孢曲松。2 月10日患者病情平穩，帶藥出院。

3 討論

3.1 初始抗感染療效評價及腎功能不全原因分析

患者入院時感染指標偏高伴發熱，會厭炎診斷明確，經驗性選擇了頭孢他啶抗感染治療。會厭炎的發生與感染及變態反應有關，感染是最常見的病因，致病菌以B 型流感嗜血桿菌多見，還可見金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等[3]。頭孢曲松對流感嗜血桿菌作用較強，也可覆蓋其他可能致病菌，頭孢他啶的優勢在于對銅綠假單胞菌具有較強抗菌活性。因此，本例患者初始抗感染方案選擇頭孢曲松可能更適宜。

患者入院時腎功能正常，住院第四天開始出現尿量減少，第五天出現24 h 無尿的情況，急查肌酐、尿素水平均明顯升高，考慮出現了急性腎功能不全。盡管使用沙庫巴曲纈沙坦鈉可能引起急性腎功能不全[4]，但本例患者仍考慮主要與腎臟低灌注有關，因為患者在尿量減少時，出現過血壓低、心率慢的情況，經積極補液治療后，腎功能逐漸恢復。感染控制不佳可能也是一個重要誘因：患者出現急性腎功能不全時，白細胞計數、中性粒細胞百分比及CRP 等感染指標較入院時呈明顯升高趨勢，提示之前抗感染療效欠佳，在換用經肝腎雙通道排泄的頭孢曲松抗感染治療之后，患者感染指標好轉，腎功能也逐漸恢復。

3.2 精神異常與頭孢他啶的相關性分析

患者入院時精神正常，住院第六天出現譫妄、亢奮、伴有明顯暴力傾向等精神癥狀。急查血氣分析及電解質未見異常，查頭顱CT 和MRI 除外器質性病變和腦梗死，追問既往無精神病及相似病史，考慮患者在治療過程中出現的精神癥狀可能與藥物相關。患者出現精神癥狀前使用藥物如下：沙庫巴曲纈沙坦鈉、美托洛爾、托拉塞米、螺內酯、頭孢他啶，前四種藥物患者既往均曾使用，換頭孢他啶為頭孢曲松并對癥治療后，精神癥狀逐漸減輕，5 天后基本恢復正常，故推測患者出現的精神癥狀可能與頭孢他啶相關。根據國家藥品不良反應監測中心制定的藥品不良反應/藥品不良事件因果關系判斷標準，本例患者精神癥狀發生于使用頭孢他啶后，停用頭孢他啶進行對癥治療，精神癥狀好轉，查閱已有頭孢他啶致精神癥狀的文獻報道[5]，且排除了中樞神經系統病變等因素，故關聯性評價為很可能。

3.3 近年頭孢他啶致精神癥狀的文獻報道

頭孢他啶常見的不良反應為皮疹、瘙癢、腹瀉、惡心、嘔吐等，中樞神經系統癥狀相對較少見[6]。正常情況下頭孢他啶僅少量可透過血腦屏障，但腎功能不全時藥物易在體內蓄積，通過血腦屏障的藥物可能增多，影響神經遞質γ-氨基丁酸活性，進而引起中樞神經系統癥狀[7]。LACROIX C 等[8]對41 例使用頭孢他啶出現中樞神經系統癥狀的患者進行血藥濃度檢測發現，75.6%的患者頭孢他啶血藥濃度高于標準值，其中，合并腎功能不全的患者占比45.2%。頭孢他啶相關的神經毒性發生機制，可能與其能競爭性拮抗γ-氨基丁酸與受體的結合，抑制中樞遞質氨基酸的合成和運輸，同時抑制中樞神經細胞Na+-K+-ATP 酶，使靜息膜電位降低有關[9，10]。有研究發現[10]，頭孢他啶引起神經系統不良反應的危險因素主要是腎功能損害、潛在腦異常如腔隙性腦梗死、垂體瘤等以及中樞神經系統感染。本例患者住院期間感染控制不佳合并腎臟低灌注出現了急性腎功能不全，隨后發生了頭孢他啶相關嚴重精神癥狀，提示對于心功能不全的老年患者，即使腎功能正常，使用頭孢他啶仍需密切監護腎功能，嚴格把握給藥劑量和間隔，以避免潛在的中樞神經系統毒性。