基于傾向性評分匹配探討宮頸癌淋巴脈管浸潤對預后的影響

荊 茹，賀媛媛，呂艷紅，鄒 偉，楊 紅，陳必良，李 佳

(空軍軍醫大學西京醫院婦產科，陜西 西安 710032)

子宮頸癌是女性中常見的惡性腫瘤，2020年全球約有60.4萬新增病例，占所有女性惡性腫瘤的6.6%[1]。2018年，國家癌癥中心公布子宮頸癌的發病和死亡分別占女性惡性腫瘤第6位和第8位。淋巴脈管間隙浸潤(lymphovascular space invasion，LVSI)是惡性腫瘤常見的一種臨床病理現象，其是腫瘤轉移，尤其是淋巴結轉移的主要危險因素[2]。但是，LVSI是否為早期宮頸癌預后的獨立影響因素仍存在一定爭議。在多項指南與專家共識中均指出，子宮頸癌根治術后，淋巴結陽性、子宮旁浸潤或切緣陽性是早期子宮頸癌的高危因素[3-5]，而LVSI則是中危因素之一，需要根據Sedlis標準來決定是否進行輔助治療[6]。本研究利用真實世界的臨床數據，采用傾向性評分匹配(propensity score matching，PSM)法來減少偏倚，通過對子宮頸癌手術治療患者臨床資料的回顧性分析，探討LVSI對早期宮頸癌患者預后的影響。

1研究對象與方法

1.1研究對象

選擇2013年3月至2018年12月就診于空軍軍醫大學西京醫院婦產科并行宮頸癌根治術的患者共1 219例。納入標準：①經病理確診為宮頸鱗癌、腺癌或其他類型，且國際婦產科聯盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)臨床分期診斷為ⅠA1～ⅡA2及ⅢC期，并行標準的宮頸癌手術治療；②有完整的病歷、病理及隨訪資料。排除標準：①哺乳期或妊娠期宮頸癌；②合并其他器官腫瘤病史；③術前已接受其他治療方案，如放化療或內分泌治療等；④特殊病理類型的宮頸癌；⑤隨訪信息缺失者。

根據納入與排除標準，本次納入研究共988例，根據患者術后病理是否存在LVSI分為LVSI(-)組747例和LVSI(+)組241例，見圖1。

圖1 研究設計流程圖及患者的分組Fig.1 Flow chart of study design and patient grouping

本研究經我院倫理委員會批準(KY20222112-C-1)。

1.2研究方法

1.2.1手術治療

入院后均與患者及其家屬充分溝通病情，告知手術及術后風險，手術方式為宮頸癌根治術，且均由手術經驗豐富的高年資婦科腫瘤專業醫生完成。

1.2.2術后治療與隨訪

收集所有患者的臨床病理資料，包括年齡、婚育史、臨床癥狀、腫瘤大小、病理類型、LVSI、子宮體浸潤、子宮旁浸潤、神經侵犯、是否淋巴結轉移、術后治療情況等。通過電話、微信或門診等方式對患者進行隨訪，術后2年內，每3個月隨訪1次，術后第3年每6個月隨訪1次。隨訪內容包括血常規、生化指標、鱗狀上皮細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag)、胸部和全腹部CT及盆腹腔超聲等，隨訪患者復發及死亡的發生情況。無病生存期(disease-free survival，DFS)定義為手術日起至隨訪截止時間或臨床、病理復發時間。總生存期(overall survival，OS)定義為手術日起至末次隨訪時間或死亡時間。

1.2.3傾向性評分分析

采用最鄰近匹配法和卡鉗匹配法進行組間匹配，采用標準均值差(standardized mean difference，SMD)進行PSM后組間均衡性檢驗，以SMD<0.1表示匹配效果良好。根據傾向性得分，采用逆概率加權(inverse probability of treatment weighting，IPTW)法，對各協變量在兩組患者之間進行加權處理,并對數據結果進行穩定性分析。

1.3統計學方法

2結果

2.1兩組患者PSM前后一般情況的比較

在988例宮頸癌患者中，以早期宮頸癌(IA1～IB2期)(n=595，60.2%)及鱗癌(n=883，89.4%)為主。PSM前，LVSI(-)組與LVSI(+)組患者在術前臨床分期、腫瘤組織學類型的分布，以及子宮體浸潤、子宮旁浸潤、神經侵犯及切緣病變的發生率比較，差異均有統計學意義(P<0.05，SMD>0.1)。

為了減少不同協變量引起的偏倚，采用PSM方法，納入年齡、臨床癥狀、FIGO 2018分期、腫瘤組織學類型、子宮體浸潤、子宮旁浸潤、神經侵犯及切緣病變等因素，通過最鄰近匹配法，卡鉗值為0.2，將LVSI(-)組與LVSI(+)組進行1∶1匹配，兩組分別有214例患者匹配成功，兩組以上的協變量(除外FIGO 2018分期)比較，差異均無統計學意義(P>0.05，SMD<0.1)，表明各協變量在組間均衡分布，見表1。

表1 PSM前后LVSI(-)組與LVSI(+)組早期宮頸癌患者基線特征的比較Table 1 Comparison of baseline characteristics of early cervical cancer patients in the LVSI(-) group and the LVSI(+) group before and after

特征PSM前PSM后LVSI(-)組(n=747)LVSI(+)組(n=241)χ2/tPSMDLVSI(-)組(n=214)LVSI(+)組(n=214)χ2/tPSMD腫瘤組織學類型Fisher0.0170.230Fisher1.0000.049 SCC664(88.9)219(90.9)201(93.9)201(93.9) AC68(9.1)11(4.6)10(4.7)9(4.2) AS6(0.8)3(1.2)1(0.5)1(0.5) 其他9(1.2)8(3.3)2(0.9)3(1.4)子宮體浸潤31(4.1)27(11.2)16.405<0.0010.26715(7.0)18(8.4)0.2960.5870.053子宮旁浸潤8(1.1)12(5.0)Fisher<0.0010.2307(3.3)6(2.8)0.0790.7780.027神經侵犯3(0.4)21(8.7)53.116<0.0010.4073(1.4)2(0.9)Fisher1.0000.043切緣病變1(0.1)3(1.2)Fisher0.0470.1351(0.5)0Fisher1.0000.098

2.2 LVSI(+)對早期宮頸癌患者5年DFS和OS的影響

2.2.1多因素Cox回歸分析情況

采用多因素Cox回歸分析LVSI(+)對患者5年DFS和OS的相對危險比，并對所有協變量進行調整。模型Ⅰ調整變量年齡、FIGO 2018分期及腫瘤組織學類型，模型Ⅱ在模型Ⅰ的基礎上調整變量子宮體浸潤、子宮旁浸潤、神經侵犯、切緣病變，模型Ⅲ在模型Ⅱ的基礎上調整變量陰道分泌物增多、接觸性出血及不規則陰道流血典型臨床癥狀，結果表明，LVSI(+)是早期宮頸癌患者5年DFS和OS的獨立危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 多因素Cox回歸分析LVSI(+)對早期宮頸癌患者5年DFS和OS的影響Table 2 Multivariate Cox regression analyses of the influence of LVSI(+) on 5-year DFS and OS in early cervical cancer patients

2.2.2傾向性評分分析情況

經PSM后結果顯示，LVSI(+)是早期宮頸癌患者5年OS的獨立危險因素[HR=2.008(95%CI：1.064～3.790，P=0.032)]；為了避免選擇偏差，根據傾向性得分，采用IPTW方法對傾向性評分進行額外調整，LVSI(+)依然是早期宮頸癌患者5年OS的獨立危險因素[HR=1.773(95%CI：1.082～2.907，P=0.023)]，與多因素Cox回歸分析結果相似，且具有穩定性，見表3。

表3 傾向性評分分析LVSI(+)對早期宮頸癌患者5年OS的影響Table 3 Effects of LVSI(+) on 5-year OS in early cervical cancer patients according to propensity score matching analysis

2.3 PSM前后LVSI(-)組與LVSI(+)組早期宮頸癌患者預后情況

本研究截止隨訪日期為2022年1月31日，中位隨訪時間為60.8個月(3～106個月)，失訪59例，占6.0%(59/988)；其中，局部復發81例，復發率為8.2%(81/988)，死亡78例，死亡率為7.9%(78/988)。

PSM前，LVSI(-)組與LVSI(+)組患者5年無病生存率分別為93.9%和85.4%，兩組比較差異有統計學意義(χ2=22.468，P<0.001)，見圖2A；LVSI(-)組與LVSI(+)組患者5年總生存率分別為94.5%和84.7%，兩組比較差異也有統計學意義(χ2=24.182，P<0.001)，見圖2C。

PSM后，LVSI(-)組與LVSI(+)組的中位DFS分別為61.5個月和52.1個月，中位OS分別為62.3個月和53.9個月。LVSI(-)組與LVSI(+)組患者5年無病生存率分別為91.5%和85.5%，兩組比較差異有統計學意義(χ2=5.698，P=0.017)，見圖2B；LVSI(-)組與LVSI(+)組患者5年總生存率分別為92.5%和85.1%，兩組比較差異也有統計學意義(χ2=5.476，P=0.019)，見圖2D。

圖2 PSM前后LVSI(-)組與LVSI(+)組早期宮頸癌患者生存結局的比較Fig.2 Comparison of survival outcome of early cervical cancer patients in the LVSI(-) group and the LVSI(+) group before and after PSM

3討論

3.1 LVSI對宮頸癌預后的影響

在美國國家綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南和國內有關專家共識指南中均指出，LVSI是影響宮頸癌預后的中危因素[7-9]。根據Sedlis標準要結合腫瘤大小及浸潤深度來決定是否在術后輔助放療或放化療，而LVSI能否作為宮頸癌獨立的預后影響因素目前尚不能明確。

Zhang等[10]回顧性分析了429例FIGO(2009)診斷ⅠB～ⅡA期宮頸癌患者的臨床資料，單因素分析表明LVSI陽性是宮頸癌患者局部復發和遠處轉移的預測因素，多因素分析顯示LVSI陽性與遠處器官及淋巴結轉移獨立相關(OR=1.928，95%CI：1.151～3.229，P=0.013)。Balaya等[11]研究發現，LVSI陽性與患者5年DFS和10年OS預后不良有關。Kang等[12]通過對140項共47 965例宮頸癌患者的臨床資料進行薈萃分析，結果卻表明LVSI與FIGO診斷為Ⅲ～Ⅳ期宮頸癌患者的OS無關，LVSI對宮頸癌患者預后的影響具有較大的發表偏倚(P<0.001～0.539)。

本研究經多因素Cox回歸分析結果顯示，LVSI(+)是早期宮頸癌患者獨立的預后不良因素。通過調整年齡、腫瘤組織學類型、術前臨床分期、臨床癥狀、子宮旁浸潤、神經侵犯、切緣病變陽性等因素后，LVSI(+)仍然是早期宮頸癌患者獨立的預后不良因素。

3.2基于傾向性評分分析LVSI(-)/(+)對宮頸癌預后的影響

目前，大多數關于早期宮頸癌手術與預后的研究為回顧性分析，普遍存在混雜因素分布不均的現象，從而影響了研究結論的可靠性。PSM是一種降低混雜效應，均衡處理組與對照組之間差異的受試者匹配方法[13-15]。可通過事后隨機化過程實現混雜因素間的均衡，從而最大限度地減少處理效應估計的偏倚度[16]。因此，本研究將傾向性評分與傳統回歸分析法相結合，利用回歸模型篩選出年齡、臨床癥狀、腫瘤FIGO分期、腫瘤組織學類型、子宮體浸潤、子宮旁浸潤、神經侵犯及切緣病變等影響組間比較均衡性的因素，再通過PSM，提高兩組受試者上述變量之間的均衡性。最終成功匹配到214對，并比較了兩組5年DFS和OS的差異。

本研究經多因素Cox回歸分析結果表明，LVSI(+)是早期宮頸癌患者5年DFS(HR=2.775，95%CI：1.787～4.309，P<0.001)和5年OS(HR=2.916，95%CI：1.865～4.560，P<0.001)的獨立危險因素。目前研究LVSI與宮頸癌預后的文獻并不少見，但長期隨訪報道仍處于相對缺乏狀態。本研究的中位隨訪時間為60.8個月，最長達106個月。對生存曲線分析結果表明，LVSI(+)患者5年無病生存率和5年總生存率均低于LVSI(-)者，兩組局部復發率、5年無病生存率和5年總生存率比較差異均有統計學意義，提示宮頸癌患者的LVSI陽性增加了復發風險，導致遠期預后不良。

但本研究為回顧性分析，且經過PSM后樣本量減少，可能產生一定偏倚；且基于1次單中心的回顧性研究，除了人口學特征和病理特征外，仍然存在一些治療差異的混雜因素，因此還需要大樣本多中心數據加以證實。

綜上所述，影響早期宮頸癌患者預后的危險因素較多。采用PSM方法能夠有效降低一些其他變量對危險因素統計結果的混雜效應。早期宮頸癌患者LVSI陽性與患者生存率低和預后差密切相關，LVSI是早期宮頸癌患者預后的預測指標之一。