APT聯合mDIXON-Quant成像對前列腺癌和前列腺增生的鑒別診斷價值

任雪，劉愛連，陳麗華，宋清偉，王楠，林良杰，王家正，張祎

前列腺癌(prostate cancer，PCa)與前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是老年男性常見的前列腺疾病，PCa是目前全球男性發病率第二高的惡性腫瘤，居男性癌癥死因的第五位[1]；而BPH為前列腺的非癌性增生，其主要表現為前列腺肥大[2]。正確診斷PCa與BPH是決定患者治療及預后方式的關鍵。MRI具有高組織分辨率，已廣泛應用于前列腺疾病的診斷，但由于PCa與BPH的影像表現常有重疊，使得臨床對于兩者的鑒別診斷存在一定困難[3]。酰胺質子轉移加權(amid proton transfer weighted，APT)成像作為一種新型的MRI技術，可以無創性地探測體內大分子蛋白質的含量，目前已在中樞神經系統疾病的診斷中得到廣泛應用[4]；脂肪和R2*定量成像(multi-echo two-point DIXON-Quant，mDIXON-Quant)技術在脂肪評估和鐵定量方面更具優勢[5]，目前mDIXON-Quant應用于前列腺的研究國內外尚未見報道，本研究旨在評估APT聯合mDIXON-Quant序列對PCa與BPH的鑒別診斷價值。

材料與方法

1.病例資料

回顧性搜集我院2019年6月-2021年6月間于術前2周行3.0T MRI檢查，且同時行APT與mDIXON-Quant序列檢查的前列腺病變患者。病例納入標準：①可配合MRI檢查，圖像清晰；②患者在MRI檢查后兩周內行超聲引導下經直腸前列腺穿刺活檢或手術病理證實；③患者臨床資料完整。病例排除標準：①既往行內分泌治療、放化療及手術治療患者；②圖像質量差，偽影嚴重；③無病理結果(出入組路線圖見圖1)。最后本研究共納入患者72例，其中PCa患者34例，年齡54～94歲，平均(68.882±8.369)歲；BPH 患者38例，年齡39～87歲，平均(66.684±9.103)歲。

圖1 患者出入組路線圖。

2.檢查方法

所有患者均于術前2周內在3.0T MRI掃描儀(Ingenia CX,Philips Healthcare,Nertherlands)上行MRI檢查。檢查前禁食禁水4 h，清潔灌腸，排空尿液；患者取仰臥位，用腹帶下加海綿墊對盆腔加壓以減輕呼吸運動偽影。使用32通道腹部線圈，行常規T1WI、T2WI抑脂、DWI、APT與mDIXON-Quant序列掃描，各序列掃描參數見表1。

表1 各序列掃描參數

3.數據后處理

將MRI掃描得到的圖像傳至ISP 工作站(IntelliSpace Portal，Philips Healthcare)，經工作站后處理分析得到APT圖像及mDIXON-Quant的參數圖FF、R2*和T2*。由兩位分別具有2年和5年工作經驗的放射科醫生對圖像進行分析、測量。PCa患者結合T2WI及DWI圖像確定病灶位置，而BPH患者取彌漫性增生的中央腺體。對于有多個病灶的PCa患者，選取最大病灶進行分析。以DWI圖像為參考，在APT與DWI融合圖上勾畫感興趣區(region of interest，ROI)，于病灶最大層面放置3個ROI取均值，計算病灶的APT值。同樣，以DWI圖像為參考在mDIXON-Quant與DWI的融合圖上勾畫3個ROI取均值，計算病灶的FF、R2*、T2*值。ROI放置原則：①ROI取圓形，PCa患者ROI大小根據病灶大小變化，面積約占病灶大小的2/3；BPH患者ROI大小為50～70 mm2；②ROI的勾畫避開正常解剖結構如尿道、精囊腺等，同時避開出血、壞死、囊變區域；③ROI與病灶邊緣保持一定距離以避免容積效應的影響(圖2、3)。

圖2 前列腺癌伴雙側精囊腺受累，男，66歲。a)T2WI圖像示前列腺左前部外周帶不均勻稍高信號； b) DWI圖像示左前部外周帶呈明顯高信號； c) APT融合圖示左側外周帶呈相對高信號； d) mDIXON-Quant FF圖,定量分析指標(3個ROI均值)FF=2.667%; e) mDIXON-Quant R2*圖，定量分析指標(3個ROI均值)R2*=22.767s-1; f) mDIXON-Quant T2*圖，定量分析指標(3個ROI均值)T2*=55.167ms。

4.統計學分析

采用SPSS 20.0軟件進行統計學分析。使用組內相關系數(intraclass correlation coefficients，ICC)檢驗兩位觀察者間測量的一致性(ICC>0.75為一致性很好，ICC為0.50～0.75為一致性良好，ICC<0.5為一致性很差)。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗來評估各參數的正態性，由于各參數值均不符合正態分布，PCa組與BPH組的APT、FF、R2*、T2*值比較采用U檢驗。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析APT和FF、R2*、T2*值對PCa與BPH的鑒別診斷效能，獲得曲線下面積(area under curve，AUC)，AUC>0.9為診斷效能高，AUC為0.7～0.9為診斷效能中等，AUC為0.5～0.7為診斷效能低。利用約登指數最大原則，記錄診斷PCa的閾值以及相應敏感度、特異度。使用Logistic回歸分析和ROC圖以對比分析APT、mDIXON-Quant以及兩者聯合的診斷效能；使用Delong檢驗兩兩比較AUC之間的差異。使用Spearman檢驗兩個序列有差異參數的相關性，0.8≤∣r∣<1為高度相關，0.5≤∣r∣<0.8為中度相關，0.3≤∣r∣<0.5為低度相關，∣r∣<0.3為弱相關。以P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

1.兩位觀察者測量數據的一致性檢驗

兩位觀察者測得APT值、FF值、R2*值、T2*值的ICC分別為0.994、0.978、0.860、0.966，一致性均良好。

2.兩組病變APT與mDIXON-Quant序列定量參數比較

PCa組與BPH組間APT、mDIXON-Quant各定量參數的比較結果見表2，PCa組與BPH組的APT值、FF、R2*、T2*值差異均有統計學意義(P<0.05)，PCa組的APT值、FF值、R2*值明顯高于BPH組，PCa組的T2*值明顯低于BPH組。

表2 PCa組與BPH組的APT、mDIXON-Quant各定量參數比較結果 [M(P25,P75)]

3.ROC曲線分析

ROC曲線分析結果顯示，APT、FF、R2*、T2*值鑒別診斷PCa與BPH的AUC分別為0.805、0.870、0.656、0.655(表3)；FF值的診斷效能最佳，顯著高于R2*(P=0.002)和T2*(P=0.002)。APT與mDIXON-Quant聯合的AUC增加至0.913，其診斷效能優于APT(P=0.041)和mDIXON-Quant(P=0.032)，差異有統計學意義(表4、圖4)。

圖4 APT、mDIXON-Quant鑒別診斷PCa與BPH的ROC曲線。a)APT及mDIXON-Quant各項參數FF、R2*、T2*值鑒別診斷PCa與BPH的ROC曲線； b) APT、mDIXON-Quant及兩者聯合鑒別診斷PCa與BPH的ROC曲線。

表3 APT、mDIXON-Quant各定量參數鑒別診斷PCa與BPH的效能比較

表4 APT、mDIXON-Quant及兩者聯合對鑒別診斷PCa與BPH的效能比較

4.相關性分析

相關性分析結果顯示，APT值與FF值、FF值與R2*值之間存在低度正相關， FF值與T2*值之間存在低度負相關，R2*值與T2*值之間存在高度負相關(表5)。

表5 兩個序列中有統計學差異參數的相關性分析結果

討 論

PCa是世界上最常見的男性惡性腫瘤之一，其發病率僅次于肺癌[6]。BPH是一種由增生引起的非癌性前列腺體積增大，它不僅會引起下尿路癥狀，降低患者的生活質量，而且還與某些男性泌尿系統腫瘤有關，如PCa和膀胱癌[7]。目前鑒別PCa與BPH主要依據直腸指診(digital rectal examination，DRE)和血清前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)，以經直腸超聲引導的前列腺活檢(transrectal ultrasound-guided prostate biopsy，TRUSPB)作為診斷的金標準[8]。然而PSA對前列腺癌診斷的特異性較差，在某些前列腺增生患者中也可觀察到PSA水平增高，而TRUSPB作為一種有創的組織學檢查方法，可增加患者創傷以及手術過程中明顯的不適和并發癥，因此，開發新的有效的、無創的方法來鑒別PCa與BPH十分重要[9]。

圖3 前列腺增生患者，男，56歲。a)T2WI示前列腺右側外周帶稍低信號；b) DWI示病灶呈相對高信號；c) APT融合圖示前列腺組織呈相對低信號；d) mDIXON-Quant FF圖，定量分析指標(3個ROI均值)FF=1.267%；e)mDIXON-Quant R2*圖，定量分析指標(3個ROI均值)R2*=12.433s-1；f) mDIXON-Quant T2*圖，定量分析指標(3個ROI均值)T2*=79.933ms。

由于MRI具備較高的軟組織分辨力，常規前列腺MRI掃描即可較好地顯示前列腺的解剖結構，臨床常采用T2信號強度區分PCa與BPH，但仍有部分BPH在T2WI上表現的信號強度與PCa相似，易受醫師主觀因素影響而造成誤診[10]。隨著功能性MRI的發展，滿足了對血流動力學和與疾病有關的代謝變化的評價需求，使人體內生理和生化反應過程實現了一定程度的可視化和定量分析[11]。目前擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、動態增強MRI(dynamic contrastenhanced MRI,DCE-MRI)等MRI技術均逐漸應用于PCa的診斷和研究中。然而相關研究表明，PCa與BPH在DWI和DCE-MRI影像表現及定量指標上有重疊表現，漏診率和誤診率較高[12,13]，本研究采用兩種較少應用于前列腺的功能性MRI序列APT和mDIXON-Quant，旨在評估APT和mDIXON-Quant序列鑒別診斷PCa與BPH的價值。

APT成像作為一種新興的分子成像技術，是化學交換飽和轉移(chemical exchange saturation transfer，CEST)技術的一個分支，其可通過探測水質子信號的高低，間接反映組織內與之結合的蛋白質或其他大分子的含量，從而達到無創性測量組織內蛋白質含量的目的[14,15]。蛋白質作為維持穩態及細胞功能的重要成分，其在組織內含量的變化可有效反映細胞的活性及增殖狀態，而前列腺良、惡性病變的細胞增殖狀態明顯存在差異，因此其對于腫瘤的檢測與診斷具有重要意義。

APT信號的變化取決于酰胺質子與水質子的交換速率，兩者的交換速率主要受到體內蛋白質或多肽中酰胺質子的濃度及PH值的影響[16]，當PH值處于相對穩定狀態時，相應區域內蛋白質或多肽中酰胺質子的濃度增加，則可交換的氨基質子增加，相應的APT值增大。本研究中，PCa組的APT值明顯高于BPH組，這與Jia等[17]、殷慧佳等[18]的研究結果一致，分析其病理基礎為：正常前列腺組織是由排列疏松的腺體、較大的細胞外間隙和充滿液體的腺腔組成，而在前列腺癌組織中，細胞排列緊密，細胞間隙變小，體積變小。腺腔減少，腫瘤組織分泌的大分子及多肽增多[19]，從而導致病變區域APT值升高；而BPH主要表現為腺體及纖維間質組織的增生，組織內蛋白質及相關代謝產物的含量增多不明顯，因此其APT值沒有明顯變化[16]。

mDIXON-Quant是采用梯度回波序列進行3D采集，一次屏氣采集6個回波，結合7峰值脂肪模型和T2*校正，得到解剖組織的高質量3D脂肪分數圖，可以直接測量組織的脂肪分數[20]。FF值作為脂肪含量的定量評估指標，已被證實對測定甘油三酯含量敏感[21]。本研究中PCa的FF值明顯高于BPH，這可能是由于PCa發生發展過程中存在多種途徑的脂代謝異常[22]，Merino Salvador等[23]的研究表明，腫瘤細胞中的脂質代謝發生了高度變化，不同于正常細胞攝取外源性脂肪酸，腫瘤細胞新生脂肪生成增加，有利于細胞膜和信號分子的生成，為癌細胞提供生長所需要的脂質成分及必要的能量來源，從而導致本研究中前列腺癌FF值明顯增高。PCa的R2*值高于BPH，T2*值低于BPH，這是由于T2*與鐵濃度呈負相關，R2*根據R2*=1000/T2*的關系轉換[24]，因此呈正相關，而前列腺癌組織的異常代謝，腫瘤細胞增殖活躍，導致腫瘤細胞數量增加及代謝水平升高，以及腫瘤血管的結構不完整和功能受損，加重了組織乏氧[25]，因此PCa的R2*值高于BPH，T2*值低于BPH；此外，前列腺癌組織的異常代謝使得巨噬細胞對正常存儲于細胞內的含鐵血黃素進行重新分配，從而導致局部代謝鐵沉積[26]，也可導致前列腺癌R2*值的增高。Xin等[25]通過評估ESWAN序列得到定量參數R2*和T2*，研究得出R2*值、T2*值鑒別PCa與BPH的AUC分別為0.705 (P=0.0001)、0.685 (P=0.0006)。以上研究結果表明，PCa的發展過程中，腫瘤組織異常代謝，氨基酸與脂質代謝水平顯著增加，也可導致組織內乏氧水平的差異，較高的細胞繁殖能力，可使得組織內蛋白質、脂質及相關代謝產物增多，組織內乏氧程度增加，反之亦然，這可能是APT值與FF值、FF值與R2*值之間存在低度正相關性的原因；而由于R2*根據R2*=1000/T2*的關系轉換，因此R2*值與T2*值之間存在高度負相關。除此之外，本研究結果也顯示，APT和mDIXON-Quant聯合對鑒別診斷PCa與BPH的效能均高于單獨的APT和mDIXON-Quant序列，克服了單種MRI檢測的局限性，提高了鑒別診斷PCa與BPH的效能。

本研究存在以下局限性：APT與mDIXON-Quant 序列的掃描層厚不同，勾畫ROI時不同序列圖像之間未能做到完全匹配，可能會對部分結果造成偏差；樣本量較少，納入的部分病例為常規MRI診斷明確的前列腺癌與前列腺增生，對于常規MRI難以鑒別的前列腺癌和前列腺增生，需要累積樣本量后行進一步研究證實。

綜上所述，APT和mDIXON-Quant均可作為鑒別PCa與BPH的影像學方法，且兩者結合有利于提高前列腺疾病鑒別診斷的效能。