膿腫分枝桿菌肺病1例

郝興亮， 張 建， 紀艷榮， 扈曉靜， 王傳海， 王瑩瑩

患者男，66歲，因“咳嗽、咯痰、憋喘20個月”于2022年2月18日入院。患者于2020年7月6日受涼后出現咳嗽、咯痰，痰為黃色膿痰，間斷有痰中帶血，咳嗽劇烈時感胸悶、喘憋，活動可加重，無胸痛，無低熱、盜汗，但存在乏力。于當地醫院行肺部CT檢查存在雙上肺高密度陰影伴有空洞形成，雙肺多發滲出改變及結節陰影，肺部存在鈣化灶（圖1）；2次痰涂片檢查抗酸染色均陽性，痰培養陰性，PPD試驗陽性（+++）。初始給予“異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇”抗結核治療，經過規范治療6個月后復查肺部CT病變較前無改善。2021年2月再次到當地醫院住院治療，行痰涂片抗酸染色仍呈陽性，痰培養檢查陰性，痰涂片找真菌陰性，血清G試驗、GM試驗均陰性，隱球菌莢膜多糖抗原檢測陰性，結核感染T細胞檢測陰性；結核分枝桿菌/利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增檢測（Xpert MTB/RIF）結果為陰性；行對硝基苯甲酸的改良羅氏培養基菌種鑒定為非結核分枝桿菌（non-tuberculousMycobacteria，NTM），當時未進行基因質譜分析，給予“利福平、莫西沙星、頭孢西丁、乙胺丁醇”治療半個月，出院后給予“利福平、乙胺丁醇、克拉霉素、莫西沙星”口服治療3個月，后出現白細胞及血小板降低，白細胞計數最低2.6×109/L，血小板計數最低37×109/L，且伴有皮膚瘙癢，周身散在皮疹發生，于2021年6月停用所有抗菌藥物。2022年2月出現咳嗽加重，黃痰，伴有痰中帶血，反復發熱，每日體溫38.0℃左右，行胸部CT檢查雙肺仍多發滲出及空洞病變，病變較前略有進展，為進一步診療入我院。自發病以來體重減輕5 kg，既往肺結核病史20年，當時規律抗結核治療1年。入院查體：體型消瘦，淺表淋巴結無腫大，口唇無發紺，雙肺呼吸音低，存在濕啰音無干啰音，心臟無雜音，肝脾未觸及腫大，下肢無浮腫。入院診斷：非結核分枝桿菌肺病、陳舊性肺結核。

入院后血常規：白細胞4.7×109/L，中性粒細胞計數3.36×109/L，血紅蛋白130 g/L，血小板204×109/L；降鈣素原0.14 μg/L；白細胞介素6 82.42 ng/L；ESR 70 mm/1 h；B型鈉尿肽(BNP)26.00 ng/L；凝血功能正常，D-二聚體1.45 mg/L；血生化中肝腎功能正常；腫瘤標志物檢查無升高；痰涂片抗酸染色2次均陽性（+++），痰培養陰性。行支氣管鏡檢查：支氣管黏膜充血水腫，部分管壁表面潰瘍形成，被覆白色分泌物伴管腔狹窄及閉塞，給予灌洗及刷檢，灌洗液培養陰性，刷檢涂片及灌洗液涂片抗酸染色均陽性，灌洗液送檢進行核酸質譜檢測為非結核分枝桿菌中的膿腫分枝桿菌，大環內酯類耐藥基因erm（41）T28陽性，對克拉霉素、阿奇霉素耐藥，氨基糖苷類耐藥基因未檢出。根據《非結核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）》（以下簡稱“指南”）[1]，初始治療階段給予阿米卡星0.6 g，1次/d，靜脈滴注；替加環素50 mg/次，2次/d，靜脈滴注；亞胺培南-西司他丁1.0 g，2次/d，靜脈滴注；頭孢西丁3.0 g，3次/d，靜脈滴注。抗感染治療10 d后患者體溫正常，咯血停止，為白色黏痰?？垢腥局委?個月復查胸部CT，雙肺病變較前有好轉，尤其雙肺下野滲出病變及樹芽征較前有吸收（圖1、圖2）。上述治療方案持續3個月，患者耐受性良好，無明顯不良反應，后根據診療指南延續治療階段更換藥物為：利奈唑胺600 mg/d，口服；米諾環素100 mg/次，2次/d，口服；環丙沙星1 000 mg/d或莫西沙星400 mg/d，口服；氯法齊明100 mg/d，口服，目前隨訪患者無藥物相關不良反應發生，病情穩定。

圖1 治療前患者胸部CT征象Figure 1 Chest CT signs of patients before treatment

圖2 治療后患者胸部CT征象Figure 2 Chest CT signs of patients after treatment

2 討論

我國NTM感染男性多于女性，隨著年齡的增長，發病率進一步上升，其危險因素包括宿主因素、藥物因素和環境因素，有肺部基礎疾病的人群易患NTM肺病，如肺結核、支氣管擴張、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、塵肺、原發性纖毛運動障礙、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等[1]。NTM肺病具有與結核病相似的臨床表現，包括全身中毒癥狀和局部損害，二者之間極易誤診[2]，其臨床癥狀可表現為發熱、盜汗、咳嗽、咯痰、咯血等；CT特征為膿腫分枝桿菌肺病以小葉中心結節、多發支氣管擴張、樹芽征和局部肺實變為主，但也可出現薄壁空洞，厚壁空洞及胸腔積液少見[3]。本例患者以反復咳嗽、痰中帶血為主要臨床表現，肺CT雙肺多發薄壁空洞、支氣管擴張及多發結節，且既往有肺結核病史，反復抗酸染色陽性，在發病初期誤診為肺結核。由此提示我們，NTM肺病在臨床特征及部分實驗室檢查與肺結核極為相似，且抗酸染色無法區分結核分枝桿菌及NTM，當抗酸染色陽性時，應進一步鑒別結核分枝桿菌、NTM或諾卡菌等感染，同時在已確診肺結核患者抗結核治療過程中，也需重視追蹤患者痰抗酸桿菌培養結果，警惕肺結核合并NTM肺病的發生。臨床醫師應提高對NTM肺病認識，避免誤診。在明確NTM病后，應進行菌種鑒定利于精準診斷，包括對NTM臨床相關性的判定，同時由于不同菌種對藥物的敏感性不同，菌種鑒定對治療方案的制定也具有重要價值。

膿腫分枝桿菌肺病（Mycobacterium abscessuspulmonary disease，MAB-PD）是由膿腫分枝桿菌 復 合 群（Mycobacterium abscessuscomplex，MABC）感染所致的肺部疾病。MABC是快速生長型NTM，且會在生物被膜內形成克隆，而在生物被膜及巨噬細胞內的膿腫分枝桿菌對抗生素敏感性則進一步下降[4-5]，對一線抗結核藥物天然耐藥[6]，僅對極少數抗生素敏感。目前雖然有某些NTM推薦的藥物敏感性試驗方法和藥物臨界濃度，但即使較為肯定的藥敏試驗也僅經過為數不多的臨床病例評價，體外藥敏試驗結果與臨床療效的關系尚不明確，但大環內酯類和阿米卡星耐藥與MAB-PD治療失敗有關[1,7-9]。診斷MAB-PD并不意味著立即開始治療，需要進一步鑒定基因類型，判斷有無大環內酯類及阿米卡星高度耐藥風險，研究發現MABC的erm(41)基因對大環內酯類抗生素的誘導性耐藥有關，MABC的16S rRNA基因位點突變T1406A、A1408G、C1409T及G1491T與MABC對阿米卡星耐藥有關[10-12]；同時需要對患者進行長期抗生素治療潛在風險和收益的評估后決定治療方案，治療的最終目標是患者的臨床癥狀改善、影像學好轉、肺功能改善以及在治療期間實現12個月痰培養陰轉[13]。本例患者早期通過對硝基苯甲酸的改良羅氏培養基菌種鑒定為NTM，未進一步行NTM亞種的鑒定分析，抗菌藥物選擇應用無針對性，起始利福平、乙胺丁醇、克拉霉素、莫西沙星口服治療3個月后，治療效果不佳且患者因不良反應停藥。后續診療中通過灌洗液送檢NTM核酸質譜檢測明確為MAB，大環內酯類耐藥基因erm(41)T28陽性，對克拉霉素、阿奇霉素耐藥，根據指南推薦大環內酯類高度耐藥患者，初始階段應用阿米卡星、替加環素、亞胺培南-西司他丁、頭孢西丁治療，該階段至少1個月以上，建議可延長至3～6個月，患者經過上述治療后，臨床癥狀改善，肺部CT病變開始吸收。

由于大多數NTM對常用的抗結核分枝桿菌藥物耐藥，指南推薦了抗NTM感染的克拉霉素、阿奇霉素、乙胺丁醇、阿米卡星、環丙沙星等17種常用治療藥物的作用機制與特點、用法用量、不良反應、注意事項等4個方面內容，對每一種藥物進行了詳細的介紹；指南也針對鳥分枝桿菌復合群、堪薩斯分枝桿菌、蟾分枝桿菌、瘰疬分枝桿、MABC、龜分枝桿菌、偶發分枝桿菌等7種NTM病制定了詳細診療方案，治療方案區分初始治療與延續治療、耐藥菌與非耐藥菌、輕中癥與重癥、肺內與肺外等，詳細闡述了抗菌藥物劑量及療程。通過本例患者診療過程及結合指南推薦方案，認識到NTM的耐藥模式因菌種不同而有所差異，臨床診療中在明確NTM病后，進行菌種鑒定利于精準治療，治療過程中應積極開展藥物安全性監測和管理，及時發現、處理抗NTM藥物的不良反應。

MAB-PD與肺結核在臨床癥狀和影像學表現上相似，臨床醫師應提高對該疾病的認識，避免誤診及漏診；在明確診斷同時應進行大環內酯類及阿米卡星耐藥風險評估，利于規范診療方案選擇。