SARS-CoV-2感染引發下尿路癥狀及機制研究進展

段良斌， 陳 忠， 鐘 鵬， 楊 東

自2019年末，新型冠狀病毒感染（COVID-19）進入了全球大流行狀態，雖然當前COVID-19在全球大多數地區已經得到一定程度的控制，但其蔓延的危險仍然沒有消失。COVID-19的典型癥狀包括發燒、咳嗽、喉嚨痛、乏力、咯痰、呼吸急促和頭痛等[1]。然而，已有許多研究報道COVID-19還有其他非呼吸系統的表現，這可能是新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）直接侵犯肺部以外器官的表現，也可能是細胞因子風暴擴散所致。作為泌尿外科醫師，我們對COVID-19的非呼吸系統表現尤其需要關注的有：下尿路癥狀（LUTS）[2]、急性腎損傷[3]、睪丸炎或附睪炎[2]。這些癥狀的新發或者加重可能暗示患者感染SARS-CoV-2。在本文中，我們將LUTS作為主要討論對象，匯總SARS-CoV-2感染導致新發LUTS或原有LUTS加重的報道，并分析SARS-CoV-2感染累及下尿路的機制，為處理相關情況的泌尿外科醫師和感染科醫師提供資料，并為該主題后續深入的研究提供線索。

1 COVID-19患者的下尿路癥狀

Mumm等[4]首先發現急診科1例患者出現發熱、寒戰、腰痛、尿急和尿頻癥狀，初步診斷為尿路感染，但患者的尿常規和尿培養結果顯示沒有感染跡象，患者行院外口服抗生素治療。但隨后的常規檢查發現該患者SARS-CoV-2 RNA檢測為陽性，故重新確診為COVID-19并收入感染科。隨后，患者癥狀加重，出現發熱、疲勞和呼吸相關性胸痛。這個病例警示了泌尿外科醫師LUTS可能是COVID-19患者的首發癥狀，并引發了后續多個回顧性或前瞻性的對SARS-CoV-2感染與LUTS關聯的研究。

截止目前，共有6項研究報道了SARS-CoV-2感染與LUTS關聯（見表1）。具體來講，在4項研究[4-7]中，通過對總共103例COVID-19患者病史的回顧發現，有43例出現新發LUTS（包括尿頻、尿急、夜尿增加和急迫性尿失禁），7例原有LUTS加重，3例血尿加重。這些研究排除了補液治療引起的尿頻，且患者尿細菌培養均為陰性。Kaya等[8]通過國際前列腺癥狀評分（IPSS）表和泌尿癥狀評分表分別對已出院的19例男性和27例女性COVID-19患者進行了回訪，發現男性患者的儲尿期IPSS和女性患者的壓力性尿失禁和膀胱過度活動評分在感染期間增加。另外，Can等[9]對94例正處于住院期間的COVID-19男性患者的前瞻性研究得出結論：50歲以上患者LUTS評分在罹患COVID-19后顯著增高。這些研究提示了SARS-CoV-2感染可能累及下尿路，新發LUTS或原有LUTS的惡化是常見的下尿路受累的表現。在另一項對63例40歲以上男性COVID-19患者的研究中[10]，雖然沒有直接報道COVID-19發病與LUTS變化的關聯，但是發現LUTS嚴重的患者住院時間更長，需要重癥監護的次數更多，死亡率也更高。結合上文，推測對于男性、儲尿期LUTS可能是COVID-19的早期癥狀之一，且對于老年男性COVID-19患者，下尿路受到的影響會更為嚴重，且IPSS越高，COVID-19患者的預后越差。

表1 COVID-19患者出現下尿路癥狀研究匯總

2 SARS-CoV-2感染累及下尿路的機制

目前COVID-19患者出現LUTS的機制還沒有確定的結論，理論上，SARS-CoV-2可以從血液途徑或者尿液途徑侵犯膀胱上皮細胞（圖1），后者已被證實存在血管緊張素轉化酶2（ACE2）。SARS-CoV-2感染宿主細胞的過程為（圖2）：首先宿主細胞的跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）切割并啟動SARS-CoV-2的刺突蛋白，然后激活后的刺突蛋白通過結合宿主細胞膜上的ACE2感染宿主細胞[11]。Zou等[12]分析來自人類主要生理系統的單細胞RNA測序數據集（膀胱數據來自GSE129845樣本GSM3723358），發現膀胱尿路上皮細胞的ACE2陽性率是2.4%，屬SARS-CoV-2感染高風險的細胞類型。在Mumm等[4]的報道中，1例尿頻加重的COVID-19患者的血樣本中檢出SARS-CoV-2 RNA陽性，這為病毒通過血液途徑侵犯尿路上皮提供了證據。另一方面，已有許多研究報道了從患者尿液樣本中檢出SARS-CoV-2 RNA[13-14]，這從側面反映了有可能存在尿液感染途徑。但是，Kashi等[13]對39項研究（總共包括533例患者的尿樣）進行系統評價后發現，僅14項研究報告了24例患者的尿樣中存在SARSCoV-2 RNA，尿樣的病毒總檢出率為4.5%，且進一步薈萃分析表明檢出率約為1.18%（95%置信區間：0.14%～2.87%）。綜上可見，不管是尿液還是血液中，SARS-CoV-2 RNA的檢出率都十分低，很難解釋相對更普遍的COVID-19患者下尿路受累的表現。

圖2 SARS-CoV-2侵犯細胞的過程

SARS-CoV-2與引發非典型肺炎的SARS-CoV一樣，會引發全身性的細胞因子風暴。細胞因子風暴是指循環中白細胞介素（IL）-6、IL-1、腫瘤壞死因子α（TNF-α）和干擾素等多種促炎性細胞因子水平突然急劇升高，導致各種免疫細胞（如巨噬細胞、中性粒細胞和T淋巴細胞）從循環進入感染部位，對人體組織產生破壞性影響，導致內皮細胞相互作用不穩定、血管屏障受損、毛細血管損傷、彌漫性肺泡損傷、多器官功能衰竭，并導致最終死亡[15]。而下尿路局部的細胞因子增加，導致下尿路的炎癥反應，并引發LUTS，這是COVID-19患者LUTS表現的另一種推論（圖1）。Lamb等[6]報道4例合并LUTS的COVID-19患者相比于正常人尿液中炎性細胞因子IL-6、IL-8和干擾素誘導蛋白-10（IP-10）水平升高，并推測過度的炎性細胞因子進入尿液，破壞和刺激膀胱黏膜引發LUTS。

圖1 SARS-CoV-2感染引發下尿路癥狀的可能途徑

3 男性對COVID-19合并LUTS的易感性及抗雄治療的討論

COVID-19具有性別差異，男性相比于女性更高危。流行病學數據表明SARS-CoV-2感染者男性多于女性，且男性患者的死亡率更高[16]。McCoy等[17]進行前瞻性研究發現雄激素受體基因的變異與男性COVID-19患者的疾病嚴重程度有關，且位于雄激素受體基因中的多谷氨酰胺重復序列越長，COVID-19的病情越嚴重。同時，雄激素受體活性一直被認為是TMPRSS2基因轉錄的必要條件（圖3），遺傳多態性（雄激素受體和ACE2基因位點在X染色體上）的X連鎖遺傳可能進一步增強男性對SARS-CoV-2的易感性[18]。

圖3 雄激素信號與SARS-CoV-2感染細胞的關系

另一方面，男性隨著年齡增長，良性前列腺增生癥（BPH）的發病率也會增長，BPH正是男性非神經源性LUTS的最主要原因。Song等[19]研究發現TMPRSS2在人類前列腺上皮細胞中高度表達，且小部分前列腺棒狀上皮細胞和丘狀上皮細胞共表達TMPRSS2和ACE2。這進一步證明了男性，尤其是老年男性更容易受到SARS-CoV-2感染所致的LUTS的打擊。

已有研究證明IPSS可以反映老年男性COVID-19患者預后[10]，因此尤其要注意對這類患者LUTS的治療。目前應用于BPH/LUTS的一線藥物有α受體阻滯劑和5α還原酶抑制劑，前者主要舒張膀胱頸和前列腺平滑肌，而后者抑制睪酮轉化為雙氫睪酮，對雄激素依賴的前列腺具有縮小其體積的作用。而作為抗雄療法的5α還原酶抑制劑的使用，需要注意雄激素對COVID-19影響的矛盾性。研究報道[16，20]，雄激素水平降低與呼吸肌活動減弱和促炎細胞因子增加有關，而補充雄激素對肺功能有積極影響，還會降低IL-1β、IL-6和TNF-α活性；不利的是，雄激素升高會增加雄激素受體活化，而后者是TMPRSS2基因轉錄所必需的。綜上，抗雄有利于改善BPH/LUTS，并可能通過減少雄激素受體的激活而阻止SARSCoV-2對男性下尿路及前列腺的侵犯，但也可能減弱患者的呼吸功能或上調促炎細胞因子。臨床醫師在選擇療法的時候需要考慮到所有可能的積極和消極的后果。

4 總結

COVID-19患者合并LUTS是較為普遍的現象，可能是SARS-CoV-2通過血液或尿液途徑直接侵犯膀胱上皮，也可能是細胞因子風暴累及下尿路。COVID-19患者可能會以新發或加重的LUTS為首發癥狀，LUTS對SARS-CoV-2感染者的預后有一定的影響。因此在LUTS的診治過程中，要警惕SARS-CoV-2感染的可能性。特別是中老年男性常合并有BPH等基礎疾病，男性本身對SARS-CoV-2更為易感，更應給予更多的關注和處理。