藥品上市許可持有人制度下受托生產企業的質量體系建設

吳曉燕 黃 哲

藥品上市許可持有人（MAH）制度的正式施行，為藥品委托生產的發展帶來了新的契機。而隨著該制度在全國范圍內的推行，除了原本具有研發和生產能力的合同研發生產組織（CDMO）承接委托生產服務外，部分產能剩余的生產企業也開始轉型，開始承接受托生產的業務。日趨嚴格的監管要求下，也逐步暴露出新的問題，即生產企業的質量體系應如何在MAH制度下保障委托生產藥品的質量。因此，本文旨在探討藥品受托生產企業在政策紅利的背景下，應當如何建立和完善其質量體系建設，才能確保企業的質量管理體系持續滿足合規性要求。

1 MAH制度

MAH制度是指擁有藥品技術的藥品研發機構、科研人員、藥品生產企業等主體，通過提出藥品上市許可申請并獲得藥品上市許可批件，并對藥品質量在其整個生命周期內承擔主要責任的制度[1]。

2015年11月，第十二屆全國人大常委會第十七次會議通過《全國人民代表大會常務委員會關于授權國務院在部分地方開展藥品上市許可持有人制度試點和有關問題的決定》，明確了在北京、上海、廣東等10個省、直轄市試點實施MAH制度，標志著我國MAH制度開始建立。2016年5月，國務院辦公廳印發《藥品上市許可持有人制度試點方案》，明確了MAH制度的試點內容、范圍、持有人條件等方面內容，細化了MAH制度的實施規則。2019年8月，新修訂《藥品管理法》審議通過，其第3章將MAH制度作為專章進行敘述，從法律層面正式明確了MAH制度的地位，標志著我國MAH制度的正式落地。

2 MAH制度所帶來的機遇和挑戰

2.1 MAH制度所帶來的機遇

MAH制度采用將藥品上市許可與生產許可分離的管理模式，允許MAH自行生產藥品，或委托其他生產企業生產藥品。在這之前，我國對國產藥品實行藥品上市許可與生產許可捆綁審批，只允許獲得藥品批準文號并通過藥品生產質量管理規范（GMP）認證的藥品生產企業進行生產。這導致研發機構無法自主獲得新藥證書實現新藥的產業化，只能將技術轉讓給生產企業。該機制不利于鼓勵創新和保障藥品供給，也容易引發企業重復投入產線建設。MAH制度的實施有利于激發各類企業的新藥研發熱情，降低研發對生產設施的依賴，可釋放制藥企業、科研機構和高校的創新活力。

2.2 MAH制度所面臨的挑戰

2019年新修訂的《藥品管理法》建立了貫穿于藥品研制和注冊、MAH、生產、經營、使用、上市后管理、儲存與供應等藥品全生命周期以及藥品價格、廣告等方面的監管制度，充分體現了“四個最嚴”精神，即最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責。

2020年國家藥監局發布的《藥品生產監督管理辦法》是落實MAH制度的重要舉措。該辦法多處強調藥品生產過程需持續遵守GMP，尤其是MAH、生產企業、供應商均負有保證藥品生產全過程持續符合法規的責任。這給產業一個明確信號，即便GMP認證取消，但官方機構對藥品生產監管的要求并不會降低。同時，“全過程”和“持續合規”是新監管辦法的重點，企業必須從理念到執行層面做到深入理解和務實推進，確保藥品質量可控。這對于企業而言，將面臨著巨大的挑戰。

3 藥品受托生產企業質量體系現狀和存在的問題

3.1 尚未建立及健全藥品研發生產質量管理體系

傳統藥品生產企業大多數是依據GMP的要求建立其質量體系。但GMP的條款要求側重商業化生產環節管理，涉及藥品研發質量要求內容較少。然而在MAH制度下，藥品受托生產企業通常還需要承接藥品的研發、技術轉移和生產服務，需經歷藥品研發、各臨床階段、工藝驗證、商業化生產等不同階段的委托活動，但某些企業在制定藥品研發質量管理制度時，沒有考慮研發活動的特點，簡單移植商業化生產的模式，與研發活動的特點不相符，可給研發工作帶來不必要負擔，影響研發活動的正常推進。

3.2 缺少完善的體系制度指導藥品的技術轉移

藥品技術轉移是將已知的知識和經驗在研發端和生產端之間進行傳遞和再現，其目標是為了完成不同部門之間以及不同生產場地之間產品和工藝知識的轉移，以實現產品的生產。目前，一些跨國制藥公司已探索出適合自身和當地監管要求的技術轉移模式和項目管理制度，但部分國內生產企業在藥品技術轉移方面的制度和體系還不完善。具體表現為：1）小試階段開發的工藝未考慮到商業化生產的設備性能、重現條件等，導致在受托生產企業無法重現其生產工藝，經常會出現偏差或大量的檢驗結果超標，需重新回到小試階段摸索工藝；2）在研發過程中，未重視研發工藝和商業化生產設備產能的匹配性，導致研發的工藝與產業化條件之間存在鴻溝，即使藥品研發取得突破，也難以快速實現大規模生產，如果要重新設計生產工藝，不僅延誤上市時間，也增加了研發與生產銜接的難度；3）研發環節缺乏對生產成本的考量和供應商的評估，選擇高標準的原材料和工藝路線，提高了產品質量，但也增加了生產投入，導致后期商業化生產成本高昂；4）因研發階段對供應商的質量審核不足，生產環節的物料供應存在合規性風險。這均導致產品從實驗室走向市場的過程中，生產成本急劇增加，降低了產品的經濟性。

3.3 未建立與MAH的質量溝通機制

大多數藥品受托生產企業會同時承接多名MAH的委托生產業務，每家MAH企業具體的質量要求不同，而目前大部分藥品受托生產企業未能建立非常完善的質量信息傳遞機制，未能將雙方質量協議中約定的事項（尤其是有特殊要求的事項，如偏差審批、變更控制、超標結果處理及上市放行等）轉換為企業內部質量管理流程中的一部分，傳遞到企業內部的相關執行部門。當受托生產企業在生產過程中發現可能影響產品質量的異常情況時，未能及時告知MAH進行風險評估，可能導致潛在質量問題無法被早期識別和防范。

4 藥品受托生產企業的質量體系改進建議

4.1 建立藥品全生命周期的階段適應性質量體系

美國注射劑協會（Parenteral Drug Association,PDA）發布的第56號技術報告《階段適應性質量體系在治療用蛋白物質（API或生物活性物質）開發中的應用》中提出建立與產品全生命周期各階段相適應的質量體系（phase-appropriate quality system,PAQS）。該技術報告將研發階段劃分為早期開發階段（R&D）、毒理研究、Ⅰ期臨床試驗、Ⅱ期臨床試驗、Ⅲ期臨床試驗。在R&D和毒理研究階段，關鍵的質量體系原則是記錄產品工藝和特性，以支持后續的臨床試驗；在臨床試驗階段，其重點是產品的安全性和有效性，并隨著對產品和工藝的理解，現行GMP的實施應越來越嚴格，以便最終為商業生產做好準備。

2022年5月27日，國家藥品監督管理局發布GMP《臨床試驗用藥品》附錄，自2022年7月1日起實施。該附錄明確規定，臨床試驗用藥品的制備和質量控制，總體上應遵循GMP的相關基本原則以及數據可靠性要求，最大限度地降低制備環節污染、交叉污染、混淆和差錯風險，確保臨床試驗用藥品質量，保障受試者安全。基于臨床試驗用藥品的特殊性，以及其不同研發階段的特點和臨床試驗設計的要求等，在保證受試者安全且不影響臨床試驗質量的前提下，該附錄對臨床試驗用藥品的制備和質量控制作出了相應的特殊規定，包括原則、質量管理、人員、廠房、設施和設備、物料管理、文件管理、制備管理、質量控制、放行、發運、投訴與召回、收回與銷毀等方面。這對指導企業建立臨床階段的質量管理體系提供了法規依據。

藥品受托生產企業應參考以上法規，對企業自身的藥品研發生產活動結合全生命周期進行階段性劃分，每個階段結合其活動特點擬定基本的質量管理準則。以小分子創新藥為例，可將其質量階段劃分為研發階段、早期臨床階段、確證性臨床階段、工藝驗證/注冊批生產、商業化生產等多個階段。早期研發階段（含前期的化合物篩選、工藝摸索等）可按照non-GMP管理，其核心是保證數據真實、完整、可追溯。非臨床研發階段（含小試、中試放大等）可按照GMP like的原則，即簡化版的GMP要求，在non-GMP的基礎上增加記錄追溯性和完整性的要求。臨床Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期等階段則是依據《臨床試驗用藥品》附錄的要求逐步加強對其的質量管控程度。工藝驗證、注冊批生產應按照full-GMP管理，與商業化的質量管理體系基本相同。質量體系中的每個質量要素按照各階段的基本原則，擬定其細化的管理要求，制定相應的規程。以偏差管理為例，對于研發階段的樣品試制相關的偏差，可以進行簡化管理，譬如僅在實驗記錄中如實記錄，不進行全面的調查、產品質量影響評估等各種審批流程。而對于臨床試驗樣品制備、工藝驗證、注冊批生產過程中發現的偏差，則需完全按照GMP的要求進行管理，啟動正式的偏差調查程序進行調查，識別偏差原因和評估偏差影響，并擬定相應的糾正預防措施進行改進和防范。

4.2 建立完善的產品技術轉移制度

國際制藥工程協會（ISPE）發布的《技術轉移指南（第三版）》按照項目管理方式將技術轉移分為6個階段：組建項目轉移團隊并制定章程；強調轉移知識并制定技術轉移提案；識別風險，開展風險評估和制定技術轉移計劃；操作準備；工藝/程序確認；完成技術轉移和執行回顧[2]。

PDA發布的第65號技術報告《技術轉移》列舉了從研發向商業化生產轉移、不同公司間的商業化生產轉移等多種技術轉移模式，通過多種案例分析，細致全面地描述了轉移過程中每個環節的注意事項，同時強調技術轉移過程中質量風險管理（quality risk management,QRM）工具的作用，并提供轉移的每個階段中可使用的QRM工具和實際案例，對藥品生產企業制定技術轉移制度具有重要的借鑒意義。

國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心（CFDI）發布的《藥品注冊核查要點與判定原則（藥學研制和生產現場）》[3]中，將技術轉移納入藥品注冊核查的內容。該文件要求接收技術轉移的企業應具備實現被轉移技術的能力，生產出符合注冊要求的藥品。關于技術轉移的基本要求，文件提出以下關鍵點：1）應完成技術文件轉移并輸出相關的記錄及文件；2）開展風險評估，評估轉移所涉及的人員、設備、工藝、物料等要素所存在的風險并采取措施降低風險；3）技術轉移或工藝放大后應開展工藝驗證，并將驗證數據作為支持申報商業化工藝的關鍵工藝參數的依據；4）執行分析方法轉移，并留存記錄和報告[2]。

綜合分析上述的技術轉移相關法規和指南，可得出以下幾個關鍵點：1）成立正式的技術轉移項目團隊，由各領域專家組成，明確架構、角色和責任。2）轉移團隊需對識別出的工藝或程序要求、對接收方能力和操作方法的差距進行風險評估，制定轉移計劃及風險控制措施。3）技術轉移強調的是知識積累與傳遞的過程，其知識不僅包括成功的經驗，失敗的經驗也是轉移過程中不可或缺的知識。所以技術轉移需確保將研發階段獲得的成功和失敗經驗傳遞給接收方。4）文件轉移是極為重要的內容，轉移方和接收方需要建立完整的文件轉移清單。所轉移的文件不僅包括注冊要求的文件，還應包括在研發過程中識別出的與產品質量相關的文件或數據，如工藝調試階段所得的數據資料。這些知識和經驗是構建工藝、質量控制、驗證和持續優化的基礎。只有建立完善的技術轉移制度，才能確保知識和經驗妥善轉移接收，進而保證藥品受托生產企業的項目順利推進。

4.3 建立和完善與MAH的質量溝通機制

國家藥監局于2020年2月發布了《藥品上市許可持有人檢查要點（征求意見稿）》，規定了機構與人員、質量保證體系、藥物警戒管理、風險管理、藥品上市后研究、文件與記錄管理、責任賠償等多個方面的核查要點。其中，重點關注MAH對于受托生產企業的質量體系的監督管理和雙方的質量溝通機制。所以受托生產企業能否在企業內部傳遞和落實持有人的質量要求，逐漸成為MAH衡量受托生產企業質量管理水平的標準之一。

對于如何建立和完善與MAH的質量溝通機制，提出的建議包括：1）受托生產企業應建立受托生產管理程序，明確在與MAH簽訂質量協議后，需將協議條款進行內部轉化，并通過一定的書面方式實現在受托生產企業內部傳遞。比如通過培訓的方式將MAH的質量要求告知生產企業內部相關人員，或通過質量信息告知函等方式在企業內部發布MAH的質量要求。2）受托生產企業內部的質量相關流程（如偏差、變更、OOS等）中應設立向MAH匯報和結合MAH意見進行處理的環節，才能確保MAH質量要求的落地實施。例如受托生產企業在日常生產中發生偏差、變更等質量事件時，應當有相應的機制觸發生產企業在規定的時限內向MAH進行匯報，并按照既定的程序配合完成調查和風險分析、溝通和評估，配合MAH開展有效的生產質量控制。

5 結束語

隨著法規要求的不斷提高，受托生產企業作為藥品的直接生產者，也肩負著持續保證藥品質量的責任。所以藥品受托生產企業應建立并持續完善其質量管理體系，加強與MAH密切合作，共同守護藥品的質量安全。